Recherches

Humanitas – Association fondée pour développer des approches humanistes en pratiques, formations et recherches

 

Dr Gabriel MECHERI - Contribution psycho-neuro-endocrinologique à l’étude de l’autisme infantile. Université Claude Bernard Lyon 1

Dr Gabriel MECHERI - Travail comportemental sur les peurs d’un sujet schizophrène. Université Claude Bernard Lyon 1

Dr Gabriel MECHERI - Intérêt du travail personnel dans la formation continue du psychiatre. Université Claude Bernard Lyon 1

Dr Gabriel MECHERI - A propos de quatre psychothérapies en supervision. Université Claude Bernard Lyon 1

Dr Gabriel MECHERI - Projet ÉTOILE : Observation de la recherche et de la synthèse des données. Université Claude Bernard Lyon 1

Dr Gabriel MECHERI - Analogies between the mechanisms of dreamwork and the pre-operational cognitive processes of PIAGET. HARVARD MEDICAL SCHOOL

 Dr Gabriel MECHERI - Exploration non-invasive et non-irradiante des métabolites cérébraux du phosphore 31 par imagerie spectroscopique RMN : étude-pilote appliquée à la démence de type Alzheimer comparativement au vieillissement cérébral physiologique. Université Claude-Bernard Lyon 1 (contrat national d’étude pilote de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale).

Dr Gabriel MECHERI - Multicenter randomized double-blind clinical trial evaluating the efficacy and safety over one year of repeated administration of N-Methyl-D-Aspartate Antagonist for severe treatment-resistant depression. National Program of Clinical Research. French Ministry of  Health.
 

Septembre 2010 : Pertinence de l’EMDR (Eye Movement Desensitization and Reprocessing) dans le traitement des névroses post-traumatiques
Mémoire universitaire du Dr Ladislas KISS sous la direction du Dr Gabriel MECHERI
L’époque des comparaisons globales des méthodes psychothérapiques, appliquées à des troubles psychopathologiques portant sur des volontaires n’est plus en vogue. La position actuelle est de comparer, en fonction de chaque trouble selon les manuels statistiques des troubles mentaux, des types de psychothérapie spécifiques entre elles ou face au placebo (liste d’attente) ou aux traitements médicamenteux. Il faut reconnaître qu’il est relativement facile d’étudier les thérapies cognitives et comportementales et la thérapie interpersonnelle vu le nombre des essais thérapeutiques contrôlés portant sur des troubles précis. En revanche, il s’avère beaucoup plus difficile d’étudier les thérapies familiales non cognitivo-comportementales, les thérapies psychanalytiques, l’hypnose ou les thérapies humanistes (Gestalt thérapie, analyse transactionnelle, thérapie rogerienne) bien qu’il existe un certains nombre d’ essais contrôlés concluants pour ces différentes méthodes dans différentes indications. De toute manière, il est tout à fait illusoire de vouloir étudier scientifiquement toutes les formes de psychothérapie qui dépassent le seuil des 500 de nos jours. Il nous est apparu intéressant de nous pencher sur l’EMDR qui a su se faire une place de choix très récemment dans le panel des outils psychothérapeutiques.

 

Septembre 2009 : Recherche en soins primaires : Répondre « factuel » aux questions de l’exercice quotidien. Comment s’approprier les données actuelles de la science ? Quel « courtage » ?
Médecine. Volume 5, Numéro 7, 327-33, Septembre 2009, Vie professionnelle
Dr Gabriel MECHERI, Pr Jean-Pierre BOISSEL, Dr Emmanuel AMSALLEM, Dr Jean STAGNARA

Le manque de temps, une formation insuffisante en termes de lecture critique, la surabondance des références, constituent plusieurs obstacles pour ceux qui cherchent à répondre de manière fiable aux questions posées quotidiennement lors de toute décision médicale, clinique ou thérapeutique. Objectifs : Analyser les possibilités d’élaboration de réponse « factuelle » à ces questions en utilisant un véritable « courtage » des données actuelles de la science. Méthode : Exemple concret d’une démarche à propos de l’intérêt d’une nouvelle méthode thérapeutique dans une indication donnée. Résultats : La démarche décrite est totalement « générique » et reproductible pour tout type de question : formulation de la question, recherche systématique de la littérature, sélection des références pertinentes, analyse critique, élaboration d’une synthèse permettant l’établissement d’un « référentiel » réellement adapté à la question. Discussion : Cette démarche permet de répondre précisément à la question posée. Elle nécessite l’intervention d’un intermédiaire, d’un « courtier en connaissances », dont les caractéristiques et la formation sont à définir. Reste à trouver les moyens de la mise en oeuvre d’un tel processus à grande échelle.

 

AUTRES DIRECTIONS DE MEMOIRES UNIVERSITAIRES par le Docteur Gabriel MECHERI

-Dr David LORMANT Initiation à la démarche psychométrique en clinique psychiatrique : A propos d’un cas. CES de Psychophysiologie, Université Claude-Bernard  Lyon I.

-Dr Nicolas FRANCK Illustration clinique de l’intérêt d’un outil psychométrique (BPRS) dans le cadre d’une expérimentation  médicamenteuse. CES de Pharmacologie générale, Université Claude-Bernard  Lyon I.

-Dr Félicia SIMEON de BUOCHBERG  Eléments de pharmacologie d’un nouveau neuroleptique atypique (SeroquelR), comparaison avec l’HaldolR . CES de Psychophysiologie, Université Claude-Bernard  Lyon I.

-Dr Claire LAMA Evolution des scores aux échelles MADRS et HAMILTON. CES de Psychophysiologie, Université Claude-Bernard  Lyon I.

-Dr Halima ZEROUG-VIAL   Biologie moléculaire et maladie d’Alzheimer. CES de Psychophysiologie, Université Claude-Bernard  Lyon I.

-Dr Véronique RENAUD  Relation entre anosognosie et état cognitif dans la démence d’Alzheimer. CES de Psychophysiologie, Université Claude-Bernard  Lyon I.

-Dr Arnaud LEDOUX  Intérêt de l’imagerie spectroscopique RMN pour l’exploration métabolique cérébrale in vivo : à propos de son application à la maladie d’Alzheimer. CES de Psychophysiologie, Université Claude-Bernard  Lyon I.

-Dr Samira RICHER Epidémiologie de la schizophrénie. CES de Psychophysiologie, Université Claude-Bernard  Lyon I.

-Dr Dominique BELLECOUR Résultats de l’étude clinique d’un nouveau neuroleptique et comparaison avec la clozapine. CES de Psychophysiologie, Université Claude-Bernard  Lyon I.

 

CONTRIBUTIONS AUX JURYS DE THESE DE DOCTORAT par le Docteur Gabriel MECHERI


-Dr Patrick ADAM  Le syndrome de Charles BONNET, une entité clinique originale et prometteuse : description de ses caractéristiques et proposition d’un protocole d’étude.  Ecole du Service de Santé des Armées & Université Claude-Bernard Lyon I.

-Dr Jean-François DURBIANO  L’accueil familial thérapeutique d’adultes préalablement hospitalisés pour troubles mentaux : étude descriptive d’un groupe de 27 patients. Université Claude-Bernard Lyon I.

-Dr Nassim AMAIDE  La thérapie comportementale et cognitive : étude de son application sur un groupe de malades schizophrènes comparativement à deux groupes témoins. Université Claude-Bernard Lyon I.

-Dr Dominique BELLECOUR  Intérêt du SéroquelR: un nouveau neuroleptique atypique dans le traitement des schizophrénies résistantes et intolérantes. A propos de sept observations. Université Claude-Bernard Lyon I.

QUELQUES PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES PROMETTEUSES POUR LES SOINS

 

Cardiovascular Effects of Combining Subcutaneous or Intravenous Esketamine and the MAO Inhibitor Tranylcypromine for the Treatment of Depression: A Retrospective Cohort Study.

Ludwig VM, Sauer C, Young AH, Rucker J, Bauer M, Findeis H, Ritter P.

CNS Drugs. 2021 Jul 20.

La (S)kétamine et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), par exemple la tranylcypromine, sont des options thérapeutiques pour la dépression majeure résistante au traitement. L’administration simultanée n’est actuellement pas recommandée en raison des inquiétudes concernant les crises hypertensives.

L’objectif de l’étude était d’évaluer si les modifications de la pression artérielle systolique (PAS), de la pression artérielle diastolique (PAD) et de la fréquence cardiaque (FC) pendant l’administration d’eskétamine différaient entre les patients ayant reçu de manière concomitante de la tranylcypromine et ceux qui n’en ont pas reçu.

Il s’agissait d’une étude de cohorte rétrospective utilisant les données de surveillance cardiovasculaire de patients hospitalisés traités pour dépression sévère dans un trouble unipolaire, bipolaire et schizo-affectif. Les critères de jugement principaux étaient le changement de la PA et de la FC moyennes au cours de la première heure après l’administration d’eskétamine par voie intraveineuse ou sous-cutanée par rapport à la valeur initiale, avec contrôle des facteurs de confusion. Les analyses secondaires quantifient les différences de PA absolue pendant le traitement à l’eskétamine et les comparaisons des pics de PA, les effets temporels et les comparaisons intraindividuelles avant et après l’initiation de la tranylcypromine.

L’analyse a inclus 509 administrations d’eskétamine chez 43 patients, dont 14 ont reçu de manière concomitante de la tranylcypromine. Après contrôle de la créatinine et de l’âge, les modifications de la PA moyenne ± écart-type (SD) étaient significativement augmentées par un traitement concomitant par la tranylcypromine (ΔSBP : F[1 503] = 86,73, p < 0,001 ; ΔDBP : F[1 503] = 55,71, p < 0,001), mais les RH n’ont pas été affectées. La variation moyenne de la PAS pendant l’administration d’eskétamine était de 2,96 ± 18,11 mmHg chez les patients recevant de la tranylcypromine (TCP+) et de -8,84 ± 11,31 mmHg chez ceux qui n’en recevaient pas (TCP-). Les variations de la PAD étaient de -2,81 ± 11,20 mmHg pour TCP+ et de -10,77 ± 9,13 mmHg pour TCP-. De plus, nous avons trouvé une relation dose-réponse significative entre la dose de tranylcypromine et la PA (SBP : B = 0,35, erreur standard [SE] = 0,12, intervalle de confiance à 95 % [IC] 0,12-0,60, p = 0,004 ; R2 ajusté = 0,11, p = 0,008 ; PAD : B = 0,21, SE = 0,08, IC à 95 % 0,06-0,36, p = 0,007 ; R2 ajusté = 0,08 ; p = 0,023).

Bien que des changements statistiquement significatifs de la PA aient été identifiés chez les patients recevant de la tranylcypromine et de l’eskétamine, ces changements étaient cliniquement insignifiants. Ainsi, l’association de l’eskétamine et de cet IMAO semble sans danger aux doses standards. La relation dose-réponse appelle à la prudence avec des doses plus élevées de tranylcypromine.

 

Efficacy and Tolerability of Combination Treatments for Major Depression: Antidepressants plus Second-Generation Antipsychotics vs. Esketamine vs. Lithium.

Vázquez GH, Bahji A, Undurraga J, Tondo L, Baldessarini RJ.

J Psychopharmacol. 2021 Jul 9:2698811211013579.

Le traitement réussi du trouble dépressif majeur (TDM) peut être difficile et les échecs (« dépression résistante au traitement » [DRT]) sont fréquents. Les étapes pour traiter le TRD comprennent l’augmentation de la dose d’antidépresseurs, la combinaison d’antidépresseurs, l’ajout d’agents d’appoint ou l’utilisation de traitements non pharmacologiques. Leur efficacité relative et leur tolérance restent insuffisamment testées. En particulier, la valeur et l’innocuité des antipsychotiques de deuxième génération (SGA) de plus en plus employés et de la nouvelle eskétamine, par rapport au lithium en tant qu’adjuvants antidépresseurs, restent incertaines.

Des essais randomisés contrôlés par placebo ont été examines et une méta-analyse à effets aléatoires a été réalisée pour comparer les rapports de cotes (OR) par rapport au placebo, ainsi que les nombres nécessaires à traiter (NNT) et (NNH), pour ajouter des ASG, de l’eskétamine ou du lithium aux antidépresseurs pour les épisodes dépressifs majeurs.

Les analyses ont porté sur 49 paires médicament-placebo. Par NNT, les ASG étaient plus efficaces que le placebo (NNT = 11 [IC : 9-15]) ; l’eskétamine (7 [5-10]) et le lithium (5 [4-10]) étaient encore plus efficaces. Individuellement, l’aripiprazole, l’olanzapine+fluoxétine, la rispéridone et la ziprasidone ont tous été plus efficaces (tous NNT < 10) que la quétiapine (NNT = 13), le brexpiprazole (16) ou la cariprazine (16), avec des IC NNT qui se chevauchent. Le risque d’effets indésirables, comme le NNH pour les effets les plus fréquemment rapportés, parmi les ASG par rapport au placebo était de 5 [4-6] dans l’ensemble, et le plus élevé avec la quétiapine (NNH = 3), le plus faible avec le brexpiprazole (19), 5 (4-6) pour l’eskétamine et 9 (5-106) pour le lithium. Le rapport bénéfice/risque (NNH/NNT) était de 1,80 (1,25-10,60) pour le lithium et beaucoup moins favorable pour l’eskétamine (0,71 [0,60-0,80]) ou les SGA (0,45 [0,17-0,77]).

Plusieurs antipsychotiques modernes et l’eskétamine semblaient être des compléments utiles aux antidépresseurs pour les épisodes dépressifs majeurs aigus, mais le lithium était un peu plus efficace et mieux toléré ; cependant, la plupart des essais d’ajout de lithium portaient sur des antidépresseurs plus anciens, principalement tricycliques, et le dosage des traitements d’appoint n’était pas optimisé.

 

Effect of Esketamine Nasal Spray on Olfactory Function and Nasal Tolerability in Patients with Treatment-Resistant Depression: Results from Four Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Studies.

Doty RL, Popova V, Wylie C, Fedgchin M, Daly E, Janik A, Ochs-Ross R, Lane R, Lim P, Cooper K, Melkote R, Jamieson C, Singh J, Drevets WC.

CNS Drugs. 2021 Jul 7.

L’administration intranasale de médicaments offre une option non invasive et pratique pour les patients et les médecins, en particulier pour les affections nécessitant une administration de traitement chronique/répétée. Cependant, dans certains cas, une telle délivrance peut être nocive pour l’épithélium nasal et olfactif.

Le but de cette étude était d’évaluer l’impact potentiel d’un traitement intermittent à long terme par pulvérisation nasale d’eskétamine, pris en association avec un antidépresseur oral (AD), sur la fonction olfactive et la tolérance nasale chez les patients atteints de dépression résistante au traitement (DRT ).

Au total, 1142 patients atteints de DRT ont participé à quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, de phase III : trois études à court terme (deux chez des patients âgés de 18 à 64 ans, une chez des patients ≥ 65 ans) et une longue étude d’entretien à terme du spray nasal eskétamine + DA versus placebo spray nasal + DA. Dans les quatre études, des évaluations ont été réalisées sur 208 sites dans 21 pays. La fonction olfactive a été mesurée à l’aide du test d’identification des odeurs de l’Université de Pennsylvanie en 40 éléments (UPSIT®) et du test de seuil de détection des odeurs Snap & Sniff® (S&S-T) à un seul escalier. La tolérance nasale, y compris les examens nasaux et un questionnaire quantitatif auto-administré sur les symptômes nasaux (NSQ), a également été évaluée. Les données ont été analysées à l’aide d’analyses de covariance.

Sur 1142 participants, 734 étaient des femmes (64,3 %). L’âge moyen de tous les participants variait de 45,7 à 70,0 ans dans toutes les études. Au total, 855 patients ont reçu un spray nasal eskétamine + AD et 432 ont reçu un spray nasal placebo + AD. L’évaluation objective de la fonction nasale n’a montré aucun signe d’effet indésirable après l’administration d’eskétamine. Sur la base des résultats d’UPSIT® et de S&S-T, l’administration intranasale d’eskétamine n’a eu aucun effet sur l’identification des odeurs ou sur les scores des tests de seuil par rapport au placebo en spray nasal + AD oral. De même, l’administration répétée d’eskétamine en spray nasal n’a eu aucun impact significatif sur les évaluations de la fonction nasale. Aucune relation dose-réponse n’a été observée entre les doses d’eskétamine et les scores des tests olfactifs. Le spray nasal à l’eskétamine a été bien toléré, comme l’indiquent les réponses au NSQ et les résultats négatifs de l’examen nasal.

Les résultats de cette analyse indiquent qu’il n’y avait aucune preuve d’effet indésirable sur les mesures de santé olfactive ou nasale avec l’administration intermittente répétée de spray nasal d’eskétamine à n’importe quelle dose au cours d’une période à court terme (4 semaines) ou à long terme (16 -100 semaines).

 

Efficacy of ketamine and esketamine on functional outcomes in treatment-resistant depression: A systematic review.

Ng J, Rosenblat JD, Lui LMW, Teopiz KM, Lee Y, Lipsitz O, Mansur RB, Rodrigues NB, Nasri F, Gill H, Cha DS, Subramaniapillai M, Ho RC, Cao B, McIntyre RS.

J Affect Disord. 2021 Jun 24;293:285-294.

Ces dernières années, le traitement à la kétamine et à l’eskétamine a démontré des effets antidépresseurs rapides chez les adultes atteints de dépression résistante au traitement (DRT). Jusqu’à présent, relativement peu d’études ont rapporté l’effet du traitement à la kétamine/eskétamine sur les résultats fonctionnels (par exemple, le fonctionnement psychosocial, le fonctionnement sur le lieu de travail). Ici, les données actuelles, rapportant les résultats fonctionnels du traitement à la kétamine/eskétamine chez les adultes atteints de DRT, sont passées en revue et analyses.

Une revue systématique des études cliniques rapportant des évaluations subjectives ou objectives du fonctionnement général en tant que critères de jugement principaux ou secondaires a été réalisée.

Quatre essais contrôlés randomisés, une étude clinique ouverte et une série de cas ont rapporté l’efficacité de la kétamine/eskétamine sur des mesures subjectives du fonctionnement général. Dans l’ensemble, des résultats mitigés ont été rapportés en ce qui concerne l’effet sur des mesures fonctionnelles disparates (par exemple, l’échelle d’incapacité de Sheehan [SDS]) en utilisant la kétamine/eskétamine. Une seule étude a démontré une diminution significative (c’est-à-dire une amélioration) des scores totaux SDS dans le TRD avec un traitement à l’eskétamine ; la plupart des études, cependant, n’ont pas rendu compte des résultats fonctionnels et ont des résultats fonctionnels comme mesure de résultat (co)-principale.

Les études cliniques incluses ont évalué l’incapacité liée au travail ou à la société comme critère de jugement secondaire à l’aide d’échelles d’évaluation subjectives.

Les résultats fonctionnels chez les adultes atteints de DRT recevant de la kétamine/eskétamine n’étaient pas suffisamment caractérisés. Les preuves disponibles indiquent que des améliorations du fonctionnement psychosocial général sont apparentes. L’association, le cas échéant, entre l’amélioration symptomatique et l’amélioration fonctionnelle du TRD, ainsi que la temporalité pour améliorer le fonctionnement, sont des perspectives de recherche futures.

 

Therapeutic Potentials of Ketamine and Esketamine in Obsessive-Compulsive Disorder (OCD), Substance Use Disorders (SUD) and Eating Disorders (ED): A Review of the Current Literature.

Martinotti G, Chiappini S, Pettorruso M, Mosca A, Miuli A, Di Carlo F, D’Andrea G, Collevecchio R, Di Muzio I, Sensi SL, Di Giannantonio M.

Brain Sci. 2021 Jun 27;11(7):856.

Le spectre obsessionnel-compulsif fait référence à des troubles issus de plusieurs catégories de diagnostic qui partagent des caractéristiques fondamentales liées au trouble obsessionnel-compulsif (TOC), telles que les pensées obsessionnelles, les comportements compulsifs et l’anxiété. Les troubles qui incluent ces caractéristiques peuvent être regroupés en fonction de l’objet des symptômes, par exemple, préoccupation corporelle (c.-à-d. troubles de l’alimentation) ou contrôle des impulsions, et en fonction des caractéristiques des patients et résultats cliniques. La kétamine, un antagoniste non compétitif du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAr), a été indiquée pour produire des résultats remarquables chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement, de trouble de stress post-traumatique et de TOC dans des dizaines de petites études réalisées au cours de la dernière décennie, et il semble prometteur. Cependant, malgré de nombreuses petites études, des preuves solides des avantages de son utilisation dans le traitement du spectre des TOC font toujours défaut. Ainsi, le but de cet article de perspective est d’examiner le potentiel de la kétamine et de l’eskétamine dans le traitement des TOC, qui impliquent tous des pensées récurrentes et intrusives et génèrent un comportement compulsif associé. Un aperçu complet et mis à jour de la littérature concernant les mécanismes d’action pharmacologiques de la kétamine et de l’eskétamine, ainsi que leurs avantages thérapeutiques par rapport aux traitements actuels, sont fournis dans cet article. Une recherche électronique a été effectuée, y compris tous les articles publiés jusqu’en avril 2021, sur les bases de données en ligne PubMed, Cochrane Library et Web of Science. L’examen a été mené conformément aux éléments de notification préférés pour les revues systématiques et les lignes directrices pour les méta-analyses (PRISMA). L’utilisation et l’efficacité de la kétamine dans les TOC sont soutenues par la dérégulation de la neurotransmission glutamatergique, qui joue un rôle important. D’autres études sont nécessaires afin de mieux clarifier les nombreuses inconnues liées à l’utilisation à la fois de la kétamine et de l’eskétamine dans les TOC, et de comprendre leur efficacité à long terme.

 

Trait dissociation as a predictor of induced dissociation by ketamine or esketamine in treatment-resistant depression: Secondary analysis from a randomized controlled trial.

Mello RP, Echegaray MVF, Jesus-Nunes AP, Leal GC, Magnavita GM, Vieira F, Caliman-Fontes AT, Telles M, Guerreiro-Costa LNF, Souza-Marques B, Bandeira ID, Santos-Lima C, Marback RF, Correia-Melo FS, Lacerda ALT, Quarantini LC.

J Psychiatr Res. 2021 Jun;138:576-583.

Les symptômes dissociatifs sont des effets secondaires courants, associés à l’utilisation de kétamine et d’eskétamine dans la dépression. La relation entre traits de dissociation et la dissociation, induite par la kétamine et l’eskétamine, a été examinée. Les adultes atteints de TRD ont été randomisés pour recevoir une seule perfusion intraveineuse, d’une durée de 40 minutes, d’eskétamine 0,25 mg/kg ou de kétamine 0,5 mg/kg. Nous avons évalué les traits de dissociation avec l’échelle d’expérience dissociative (DES) et, pour évaluer la dissociation induite, l’échelle des états dissociatifs administrés par le clinicien (CADSS) a été utilisée. Trente-deux sujets ont reçu de l’eskétamine et 29 ont reçu de la kétamine. Les groupes avaient des scores DES médians similaires (p = 0,26). Plus de 30 % des patients des deux groupes avaient des scores DES ≥ 30 points. Le score CADSS médian dans le groupe eskétamine était équivalent à celui du groupe kétamine (p = 0,40). Chaque incrément de 5 points du DES était associé à une augmentation de 10,9 % (IC à 95 % de 4,5 à 17,8 %) du CADSS, de manière exponentielle lorsque les deux groupes étaient regroupés. Les sujets présentant des traits de dissociation élevés présentaient un risque plus élevé d’état de dissociation induite (risque relatif [RR] 1,41, IC à 95 % 1,11-1,78) et une dissociation induite très élevée (RR 3,05, IC à 95 % 1,14-8,15). La dissociation induite n’était pas un effet indésirable grave. Les résultats suggèrent que les traits de dissociation est un prédicteur de la dissociation induite par la kétamine ou l’eskétamine.

 

Intrasubject functional connectivity related to self-generated thoughts.

Brennan D, Murrough JW, Morris LS.

Brain Behav. 2021 Jan;11(1):e01860.

Dans la recherche psychiatrique, la connectivité fonctionnelle (FC) dérivée de l’IRM fonctionnelle à l’état de repos (rsfMRI) est souvent utilisée pour étudier les anomalies cérébrales. Cette approche suppose implicitement que la FC peut récupérer des cartes fiables de l’architecture fonctionnelle du cerveau et que ces profils de connectivité reflètent les différences de traits sous-jacents à la pathologie. Cependant, les preuves de FC liées à des pensées autogénérées (errance mentale) contrastent avec ces hypothèses, car la FC peut refléter des schémas de pensée plutôt qu’une architecture fonctionnelle.

Une analyse multifactorielle (AMF) a été utilisée pour étudier le contenu rapporté des pensées auto-générées lors d’une IRMRS à champ élevé (7T) dans un échantillon répété de 22 individus en bonne santé. Pour étudier la relation entre ces expériences et FC, les scores individuels pour chacune de ces dimensions ont été comparés à la connectivité du cerveau entier à l’aide de la méthode statistique basée sur le réseau (NBS).

Cette analyse a révélé trois dimensions du contenu de la pensée : la pensée autoréférentielle, les pensées négatives sur son environnement et les pensées sous forme d’images. Un réseau de connexions au sein des cortex sensorimoteurs corrélé négativement avec les pensées auto-générées concernant le soi a été observé (p = .0081, .0486 FDR).

Ces résultats suggèrent une relation entre les pensées auto-générées et la FC, et contribuent au corpus de recherche concernant la représentation fonctionnelle de l’errance mentale.

 

Translating the immediate effects of S-Ketamine using hippocampal subfield analysis in healthy subjects-results of a randomized controlled trial.

Höflich A, Kraus C, Pfeiffer RM, Seiger R, Rujescu D, Zarate CA Jr, Kasper S, Winkler D, Lanzenberger R.

Transl Psychiatry. 2021 Apr 1;11(1):200.

Des doses antidépressives de kétamine facilitent la plasticité synaptique et modifient la fonction neuronale au sein des circuits préfrontal et hippocampique. Cependant, la plupart des études ont démontré ces effets dans des modèles animaux et les études translationnelles chez l’homme sont rares. Une étude animale récente a montré que la kétamine restaurait les épines dendritiques dans la région de l’hippocampe CA1 dans l’heure suivant l’administration. Pour traduire ces résultats chez l’homme, cette étude d’imagerie par résonance magnétique (IRM) croisée, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a évalué les effets neuroplastiques de la kétamine sur les mesures du sous-champ hippocampique chez des volontaires sains. Les données sur la S-kétamine par rapport au placebo ont été analysées et les données ont également été regroupées par génotype du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Les modèles mixtes linéaires ont montré que les volumes globaux du sous-champ hippocampique étaient significativement plus importants (p = 0,009) après la kétamine qu’après le placebo (LS signifie différence = 0,008, erreur standard = 0,003). Les tests post-hoc n’ont pas attribué d’effets à des sous-champs spécifiques (tous p > 0,05). Des augmentations volumétriques dans le sens de ces tendances ont été observées dans la région CA1 de l’hippocampe gauche (p = 0,076) et des réductions volumétriques dans le sens de ces tendances ont été obtenues dans la région de transition hippocampe-amygdaloïde droite (HATA) (p = 0,067). Ni le génotype ni une interaction génotype-médicament n’ont affecté de manière significative les résultats (tous p > 0,7). L’étude fournit des preuves que la kétamine a des effets à court terme sur les volumes de sous-champ de l’hippocampe chez l’homme. Les résultats confirment les découvertes antérieures de modèles animaux de dépression montrant que la kétamine a des effets pro-neuroplasiques sur les structures hippocampiques et soulignent l’importance de l’hippocampe en tant que région clé dans le mécanisme d’action de la kétamine.

 

Cognitive effects of rapid-acting treatments for resistant depression: Just adverse, or contributing to clinical efficacy?

Guinjoan SM, Bär KJ, Camprodon JA.

J Psychiatr Res. 2021 Jun 15;140:512-521.

Le trouble dépressif majeur est un problème majeur de santé publique et présente un taux élevé de résistance aux traitements. Le conditionnement de la peur a été proposé comme un mécanisme potentiel soutenant l’affect négatif dans les troubles de l’humeur. Dans le but d’explorer les effets cognitifs des traitements antidépresseurs à action rapide en tant que mécanisme d’action potentiel pouvant être ciblé par la neuromodulation, il a été effectué une revue narrative de la littérature existante sur les effets de la thérapie par électrochocs, de la kétamine ou de l’eskétamine, et de la privation de sommeil sur les troubles émotionnels et la mémoire de récupération-consolidation. L’interférence avec la consolidation est postulée comme voie commune potentielle qui explique en partie l’efficacité des traitements antidépresseurs à action rapide. Nous proposons l’hypothèse testable que les circuits d’apprentissage de la peur peuvent être spécifiquement ciblés par la neuromodulation pour tenter d’améliorer rapidement les symptômes dépressifs (en particulier les pensées négatives répétitives) tout en limitant les effets secondaires cognitifs non spécifiques et indésirables.

 

Neurocognitive aspects of ketamine and esketamine on subjects with treatment-resistant depression: A comparative, randomized and double-blind study.

Araújo-de-Freitas L, Santos-Lima C, Mendonça-Filho E, Vieira F, França RJAF, Magnavita G, Cardoso TL, Correia-Melo FS, Leal GC, Jesus-Nunes AP, Souza-Marques B, Marback R, Teles M, Echegaray MV, Beanes G, Guerreiro-Costa LNF, Mello RP, Rabanea T, Lucchese AC, Abreu N, Lacerda ALT, Quarantini LC.

Psychiatry Res. 2021 Jun 7;303:114058.

L’objectif de cette étude est d’évaluer la cognition chez les patients utilisant de la kétamine ou de l’eskétamine pour traiter la dépression résistante au traitement (DRT). Il a été évalué également si la kétamine et l’eskétamine influencent la cognition chez les patients atteints de DRT. Cinquante-quatre patients atteints de TRD ont reçu une perfusion de kétamine ou d’eskétamine et ont été évalués à trois moments différents : au départ, 24 h et 7 jours après la perfusion. Des tests neuropsychologiques ont été utilisés pour évaluer les fonctions exécutives, la vitesse de traitement, la mémoire à court terme et la mémoire épisodique auditive-verbale. Il n’y a pas de différence cognitive entre la kétamine et l’eskétamine, à l’exception d’une variable. Considérées comme un seul groupe, la kétamine et l’eskétamine n’altèrent pas la cognition ; au contraire, ils améliorent certaines fonctions neuropsychologiques telles que la mémoire visuospatiale à court terme, les fonctions exécutives, la vitesse de traitement et plusieurs mesures liées à la mémoire verbale épisodique. La kétamine et l’eskétamine ne présentent pas d’effets cognitifs différents lorsqu’elles sont utilisées à des doses d’antidépresseurs pour traiter la DRT. De plus, ils améliorent rapidement de nombreux aspects cognitifs des patients atteints de DRT 24 h après la perfusion et maintiennent ces effets pendant au moins 7 jours.

 

Intranasal Ketamine for Depression in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials.

An D, Wei C, Wang J, Wu A.

Front Psychol. 2021 Jun 1;12:648691.

Il existe un intérêt croissant pour les agents glutamatergiques comme traitement de la dépression, en particulier la kétamine intranasale, qui est devenue un sujet important ces dernières années. L’efficacité et l’innocuité de la kétamine intranasale dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM), en particulier la dépression résistante au traitement (DRT), est ici evaluée.

Les recherches ont été effectuées dans Medline, EMBASE et la Cochrane Library jusqu’au 1er avril 2020 pour identifier des essais contrôlés randomisés en double aveugle avec assignation aveugle évaluant la kétamine intranasale dans les épisodes dépressifs majeurs. La rémission clinique, la réponse et les symptômes dépressifs ont été extraits par deux évaluateurs indépendants. Les mesures des résultats étaient l’amélioration du score de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) par rapport au départ, la réponse et la rémission cliniques, les symptômes dissociatifs et les événements indésirables courants. Les analyses ont utilisé un modèle à effets aléatoires.

Les données ont été synthétisées à partir de cinq essais contrôlés randomisés (ECR) utilisant une eskétamine intranasale et un ECR utilisant de la kétamine intranasale, représentant 840 sujets dans des bras parallèles et 18 sujets dans des conceptions croisées (n = 858 avec MDD, n = 792 avec TRD). La différence moyenne pondérée du score MADRS a diminué de 6,16 (IC à 95 % 4,44-7,88) en 2-4 h, de 9,96 (IC à 95 % 8,97-10,95) en 24 h et de 4,09 (IC à 95 % 2,18-6,00) en 28 jours. Le risque relatif (RR) combiné était de 3,55 (IC à 95 % 1,5-8,38, z = 2,89 et p < 0,001) pour la rémission clinique et de 3,22 (IC à 95 % 1,85-5,61, z = 4,14 et p < 0,001) pour réponse à 24 h, tandis que le RR combiné était de 1,7 (IC à 95 % 1,28-2,24, z = 3,72 et p < 0,001) pour la rémission clinique et de 1,48 (IC à 95 % 1,17-1,86, z = 3,28 et p < 0,001) pour la réponse clinique à 28 jours. La kétamine intranasale était associée à l’apparition de symptômes dissociatifs transitoires et d’événements indésirables courants, mais pas de psychoses persistantes ni de changements affectifs.

Cette méta-analyse suggère que la kétamine intranasale répétée a eu un effet antidépresseur à début rapide dans la dépression unipolaire, tandis que les effets indésirables légers et transitoires étaient acceptables.

 

Strategies to Prolong Ketamine’s Efficacy in Adults with Treatment-Resistant Depression.

McMullen EP, Lee Y, Lipsitz O, Lui LMW, Vinberg M, Ho R, Rodrigues NB, Rosenblat JD, Cao B, Gill H, Teopiz KM, Cha DS, McIntyre RS.

Adv Ther. 2021 Jun;38(6):2795-2820.

Le traitement à la kétamine est capable d’améliorer de manière significative et rapide les symptômes chez les adultes atteints de dépression résistante au traitement (DRT). Une limitation du traitement à la kétamine dans le TRD est la durée relativement courte de la rechute (par exemple, une médiane de 2 à 4 semaines). L’objectif de la revue systématique ici est d’identifier des stratégies capables de prolonger l’efficacité aiguë de la kétamine chez les adultes atteints de DRT.

Les bases de données PubMed/MEDLINE ont été recherchées depuis leur création jusqu’en décembre 2020 pour des études cliniques rédigées en anglais en utilisant les termes clés suivants : kétamine, prolonger et dépression. Un total de 454 articles ont été identifiés à partir de la recherche documentaire qui comprenait toutes les études cliniques concernant la prolongation des effets antidépresseurs de la kétamine. Vingt-deux articles ont été inclus : dix essais contrôlés randomisés (ECR), huit essais prospectifs ouverts, une revue rétrospective des dossiers et trois rapports de cas. Les directives PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) ont été utilisées pour l’extraction des données. Le critère de jugement principal était l’effet prolongé, défini comme des effets antidépresseurs statistiquement significatifs après un traitement aigu à la kétamine.

Au total, 454 articles ont été identifiés et 22 articles ont été inclus. Différentes modalités de traitement, y compris les interventions pharmacologiques, les psychothérapies, la thérapie par électrochocs, la stimulation magnétique transcrânienne et la monothérapie intraveineuse, ont été examinées pour déterminer leur impact sur la prolongation des effets antidépresseurs après un traitement aigu à la kétamine. Aucune modalité de traitement, autre que la kétamine IV à doses répétées, n’a démontré sa capacité à prolonger de manière significative l’efficacité aiguë de la kétamine IV dans le TRD.

Jusqu’à présent, les données disponibles en ouvert et les données d’essais contrôlés soutiennent l’administration répétée de kétamine IV en tant que stratégie efficace pour prolonger l’efficacité des effets antidépresseurs de la kétamine ; bien que ce ne soit pas l’objet de la présente étude, le traitement d’entretien à doses répétées d’eskétamine s’est avéré efficace chez les répondeurs à l’eskétamine. Il est nécessaire d’identifier des stratégies multimodales sûres et capables de prolonger l’efficacité de la kétamine chez les adultes atteints de DRT.

 

Emerging Therapeutics Based on the Amino Acid Neurotransmitter System: An Update on the Pharmaceutical Pipeline for Mood Disorders.

Hecking J, Davoudian PA, Wilkinson ST.

Chronic Stress (Thousand Oaks). 2021 Jun 2;5:24705470211020446.

Les troubles de l’humeur représentent un problème de santé publique urgent et une source importante de handicap à travers le monde. L’hypothèse classique de la monoamine, bien qu’utile pour développer une meilleure compréhension et des traitements cliniques, n’a pas entièrement capturé la nature complexe sous-jacente aux troubles de l’humeur. Malgré ces lacunes, l’hypothèse de la monoamine continue de dominer le cadre conceptuel lorsqu’on aborde les troubles de l’humeur. Cependant, les progrès récents de la recherche fondamentale et clinique ont conduit à une plus grande appréciation du rôle que jouent les neurotransmetteurs d’acides aminés dans la physiopathologie des troubles de l’humeur et en tant que cibles potentielles pour de nouvelles thérapies. Dans cet article, sont passés en revue les progrès des composés qui se concentrent sur ces systèmes. Une attention particilière est accordée aux médicaments ciblant le glutamate tels que : esketamine, AVP-786, REL-1017, AXS-05, rapastinel (GLYX-13), AV-101, NRX-101 ; ainsi que des médicaments ciblant le GABA tels que : brexanolone (SAGE-547), ganaxolone, zuranolone (SAGE-217) et PRAX-114. Une revue sur les essais cliniques de phase II et de phase III est proposée.

 

Subcutaneous Ketamine in Depression: A Systematic Review.

Cavenaghi VB, da Costa LP, Lacerda ALT, Hirata ES, Miguel EC, Fraguas R.

Front Psychiatry. 2021 May 28;12:513068.

Il a été démontré que la kétamine produit un effet antidépresseur rapide et robuste. Bien que de nombreuses voies d’administration aient été étudiées, la voie sous-cutanée (SC) s’est avérée être une voie pratique et rentable, ce qui rend son utilisation particulièrement pertinente dans les pays en développement. Nous proposons ici une revue systématique couvrant l’utilisation de la kétamine et de l’eskétamine racémiques SC dans la dépression, y compris son efficacité, son innocuité et sa tolérabilité.

Une recherche documentaire systématique a été effectuée, du début à mars 2021, à l’aide de PubMed/MEDLINE, EMBASE et Web of Science, sans limite de langue. Après avoir identifié 159 articles potentiellement pertinents, 12 articles ont été sélectionnés après application des critères d’inclusion/exclusion. Ceux-ci comprenaient deux essais cliniques randomisés, cinq rapports de cas et cinq études rétrospectives. Compte tenu du petit nombre d’études trouvées et de leur nature hétérogène, une méta-analyse n’a pas été jugée appropriée. Une synthèse de ces données est présentée, y compris les caractéristiques des participants, la plage de doses, l’efficacité, l’innocuité/la tolérance. Le risque de biais a été évalué à l’aide de l’outil Cochrane sur le risque de biais.

La kétamine SC a été administrée à des patients unipolaires et bipolaires en une ou plusieurs doses, une fois par semaine ou deux fois par mg/Kg d’eskétamine. Dans toutes les études, la kétamine SC a montré un effet antidépresseur rapide et robuste, avec des taux de réponse/rémission de 50 à 100 % après des doses uniques ou multiples, avec des effets secondaires transitoires.

La kétamine et l’eskétamine racémiques SC dans la dépression sont une stratégie prometteuse montrant une efficacité et une tolérance bénéfiques. De futures études explorant la voie SC, son rapport coût-efficacité et une comparaison directe avec les protocoles IV et intranasal (IN) sont justifiées.

 

A provisional study-design of a single-center, phase II, double-blinded, placebo-controlled, randomized, 4-week study to compare the efficacy and safety of intranasal esketamine in chronic opioid refractory pain.

Fernandes M, Schelotto M, Doldi PM, Milani G, Ariza Manzano AA, Perera Valdivia D, Winter Matos AM, Hamdy Abdelrahim Y, Hamad Bek SA, Benitez BK, Romanelli Tavares VL, Basendwah AM, Albuquerque Sousa LH, Xavier NF, Zertuche Maldonado T, Toyomi de Oliveira S, Chaker M, Menon Miyake M, Uygur Kucukseymen E, Waqar K, Alkhozondar OMJ, Bernardo da Silva R, Droppelmann G, Vaz de Macedo A, Nakamura R, Fregni F.

F1000Res. 2021 Jan 22;10:42.

Clinical Trial.

Le cancer est la deuxième cause de décès dans le monde. Jusqu’à 86 % des patients atteints d’un cancer avancé ressentent une douleur importante, tandis que 10 à 20 % vivent dans une douleur chronique. En outre, l’augmentation de la prescription d’opioïdes a entraîné 33 000 décès aux États-Unis en 2015. Les deux réduisent l’état fonctionnel et la qualité de vie des patients. Alors que les taux de survie au cancer augmentent, les options thérapeutiques pour la douleur chronique réfractaire aux opioïdes sont encore limitées. L’eskétamine est l’énantiomère S de la kétamine, avec un effet analgésique supérieur et moins d’effets secondaires psychotomimétiques. L’eskétamine intranasale a été approuvée par la FDA pour la dépression résistante au traitement. Cependant, son utilisation dans la douleur chronique cancéreuse n’a jamais été testée. Par conséquent, nous proposons un essai de phase II, randomisé, contrôlé par placebo pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’eskétamine intranasale dans la douleur cancéreuse chronique réfractaire aux opioïdes.

120 sujets souffrant de douleur chronique réfractaire aux opioids ont été recrutés. La douleur chronique réfractaire aux opioids est définie comme une douleur durant plus de 3 mois malgré un traitement optimal avec des opioïdes à forte dose (>60 mg d’équivalent dose de morphine/jour) et un traitement adjuvant optimal. Les sujets ont été randomisés en deux groupes : eskétamine intranasale (56 mg) et placebo. Le traitement a été administré deux fois par semaine pendant quatre semaines consécutives. Le résultat principal est défini comme une réduction de l’échelle numérique d’évaluation de la douleur (NPRS) après la première application. Les critères de jugement secondaires comprennent la réduction du NPRS après quatre semaines, le nombre de doses quotidiennes de morphine de secours, l’état fonctionnel et la satisfaction, et la dépression.

Cette étude peut étendre les options thérapeutiques chez les patients souffrant de douleur chronique, améliorant ainsi leur qualité de vie et réduisant la consommation d’opioïdes.

 

Three Months of Treatment With Esketamine: Effects on Depression, Insomnia, and Weight.

Stultz DJ, Stanley N, Gills T, Osburn S, Burns T, Moomaw S, Pawlowska-Wajswol S, Walton R.

Prim Care Companion CNS Disord. 2020 Jul 9;22(4):19l02555.

La dépression résistante peut être très difficile à gérer, car de nombreux patients peuvent avoir déjà essayé plusieurs médicaments psychotropes et psychothérapies sans résultats substantiels. L’eskétamine, une forme intranasale de kétamine, peut constituer une alternative thérapeutique. Un cas de dépression résistante, traitée avec succès, est ici rapporté en détails.

 

At baseline patients treated with esketamine have higher burden of disease than other patients with treatment resistant depression: Learnings from a population based study.

Cepeda MS, Kern DM, Canuso CM.

Depress Anxiety. 2021 May;38(5):521-527.

Il est essentiel d’évaluer qui est traité avec un nouveau médicament comme l’eskétamine pour comprendre comment il est utilisé dans le monde réel et les effets du médicament.

Analyse rétrospective à l’aide de deux grandes bases de données de soins de santé aux États-Unis qui incluaient des patients assurés et Medicaid. Les patients traités par l’eskétamine ont été identifiés et leurs caractéristiques initiales décrites et comparées aux caractéristiques initiales des patients atteints de dépression résistante au traitement (TRD) et des patients subissant une stimulation magnétique transcrânienne (TMS). Pour quantifier les différences, des différences moyennes standardisées ont été calculées.

Dans la base de données des assurés, 418 patients ont été traités par eskétamine et 830 047 patients étaient dans le groupe TRD. De grandes différences dans les caractéristiques de base ont été observées. Les patients du groupe eskétamine étaient plus susceptibles de souffrir de dépression sévère, d’idées suicidaires et de traitements antérieurs par TMS ou par électrochocs que le groupe témoin TRD. Les patients du groupe eskétamine présentaient davantage de troubles psychiatriques comorbides (trouble anxieux, troubles de stress post-traumatique, troubles liés à l’utilisation de substances) et une exposition plus élevée aux antipsychotiques, antiépileptiques, hypnotiques et sédatifs. En termes de santé générale, les patients du groupe eskétamine ont eu beaucoup plus de consultations externes, étaient plus susceptibles d’avoir des douleurs chroniques et des scores de comorbidité de Charlson plus élevés, un prédicateur de mortalité. Les résultats étaient similaires pour les populations Medicaid et TMS.

Les patients traités par eskétamine ont une charge de morbidité plus élevée que les autres patients atteints de TRD. Dans toute étude comparative d’efficacité ou d’innocuité dans le monde réel, ces différences doivent être comprises et prises en compte pour produire des résultats valides.

 

The effect of intravenous ketamine on cognitive functions in adults with treatment-resistant major depressive or bipolar disorders: Results from the Canadian rapid treatment center of excellence (CRTCE).

McIntyre RS, Rosenblat JD, Rodrigues NB, Lipsitz O, Chen-Li D, Lee JG, Nasri F, Subramaniapillai M, Kratiuk K, Wang A, Gill H, Mansur RB, Ho R, Lin K, Lee Y.

Psychiatry Res. 2021 May 13;302:113993.

La kétamine peut exercer des effets favorables sur certaines mesures de la cognition chez les adultes souffrant de troubles de l’humeur. L’efficacité de la kétamine intraveineuse (IV) sur la cognition a été évaluée chez 68 patients externes adultes atteints de dépression résistante au traitement (TRD) au Centre canadien d’excellence de traitement rapide entre le 3 juillet 2018 et le 16 avril 2020 (NCT04209296). Les critères d’éligibilité pour la présente étude rétrospective comprenaient: le diagnostic primaire de trouble dépressif ou bipolaire majeur ( actuellement déprimé) et une réponse insuffisante à deux ou plusieurs traitements antérieurs. Les participants ont reçu quatre perfusions de chlorhydrate de kétamine (0,5-0,75 mg / kg) pendant 1 à 2 semaines. Des mesures objectives et subjectives de la cognition avant et après deux perfusions ont été pratiquées, c’est-à-dire le test de substitution de symboles numériques (DSST), le test de création de sentiers-B (TMT-B), le questionnaire sur les déficits du patient, 5 items (PDQ-5-D). La kétamine a considérablement amélioré le DSST (taille de l’effet [ES] = 0,60), le TMT-B (ES = 0,84), ainsi que les scores PDQ-5-D (ES = 0,63), ce qui indique une taille d’effet modérée à élevée. Les améliorations du DSST et du PDQ-5-D avec la kétamine ont été médiées par des réductions des symptômes dépressifs, tandis que les améliorations du TMT-B étaient indépendantes des modifications des symptômes dépressifs. Les résultats soutiennent des effets pro-cognitifs indépendants, à déclenchement rapide de la kétamine IV chez les adultes atteints de TRD. Des essais contrôlés randomisés de plus grande envergure avec la kétamine dans lesquels la cognition est le principal critère de jugement, dans les échantillons de troubles de l’humeur et non liés à l’humeur, sont justifiés.

 

Antisuicidal and antidepressant effects of ketamine and esketamine in patients with baseline suicidality: A systematic review.

Siegel AN, Di Vincenzo JD, Brietzke E, Gill H, Rodrigues NB, Lui LMW, Teopiz KM, Ng J, Ho R, McIntyre RS, Rosenblat JD.

J Psychiatr Res. 2021 May;137:426-436.

Le suicide est responsable d’environ 800 000 décès par an dans le monde. Des recherches antérieures ont montré que l’eskétamine intranasale et la kétamine intraveineuse peuvent réduire rapidement la gravité des symptômes dépressifs et des idées suicidaires. Cependant, la majorité des essais cliniques excluaient les personnes dont les scores de suicide au départ étaient modérés à élevés (par exemple, idées suicidaires avec plan / intention au moment du recrutement). La revue actuelle vise à évaluer l’effet de l’eskétamine et de la kétamine chez les patients ayant des idées suicidaires au départ. Une recherche systématique a été menée sur EMBASE, PsychInfo et PubMed de sa création à juillet 2020 conformément aux directives PRISMA. 15 études répondaient aux critères d’inclusion. Les résultats des essais sur l’eskétamine n’ont pas démontré d’effets antisuicides, car aucune différence entre les groupes n’a été trouvée. La kétamine intraveineuse semble diminuer rapidement la gravité des idées suicidaires et des symptômes dépressifs chez les personnes ayant des idées suicidaires de base, bien que des études rétrospectives suggèrent que ces effets peuvent être de courte durée. Pendant les phases de traitement en double aveugle, 2,4% des patients des groupes de traitement et 1,5% des patients des groupes de contrôle ont tenté de se suicider, avec zéro décès par suicide dans les groupes de traitement et de contrôle pendant cette phase. Sur la base de l’ensemble des échantillons regroupés, les études ont été jugées relativement sûres, et l’inclusion continue de cette population d’étude dans les futurs essais cliniques est encouragée. Les recherches futures devraient viser à évaluer l’efficacité longitudinale de la kétamine chez les patients présentant une suicidalité initiale.

 

The effectiveness, safety and tolerability of ketamine for depression in adolescents and older adults: A systematic review.

Di Vincenzo JD, Siegel A, Lipsitz O, Ho R, Teopiz KM, Ng J, Lui LMW, Lin K, Cao B, Rodrigues NB, Gill H, McIntyre RS, Rosenblat JD.

J Psychiatr Res. 2021 May;137:232-241.

La majorité des essais de médicaments antidépresseurs se sont concentrés sur les populations adultes (de 18 à 65 ans), avec beaucoup moins de recherches sur les populations plus âgées et plus jeunes. De plus, des différences clés dans l’efficacité et l’innocuité des antidépresseurs ont été identifiées entre ces groupes d’âge. La kétamine est devenue un nouveau traitement prometteur pour la dépression résistante au traitement (TRD). L’objectif de cette revue est de résumer et de synthétiser la littérature existante sur l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de la kétamine pour la dépression dans les populations d’âge particulier (âge ≤ 18 et ≥ 60 ans). Conformément aux lignes directrices de PRISMA, une revue systématique a été réalisée, en recherchant EMBASE, PsycInfo et PubMed depuis sa création jusqu’en juillet 2020. Des études rapportant l’utilisation de toute formulation de kétamine avec des voies d’administration variables pour traiter la dépression cliniquement diagnostiquée chez les adolescents ou les personnes âgées ont été incluses. Treize études ont été incluses dans l’analyse et dix ont observé des effets antidépresseurs rapides (latence ≤ 2 semaines) après des traitements à la kétamine, avec de meilleurs résultats après des doses plus importantes et répétées, et dans des contextes ouverts plutôt qu’en aveugle. Deux rapports de cas chez des adolescents ont évalué les mesures des idées suicidaires et ont tous deux trouvé que la kétamine avait des effets anti-suicidaires rapides. La kétamine semble être sûre et bien tolérée chez les adolescents et les personnes âgées. La petite quantité, l’hétérogénéité élevée et la qualité généralement faible des études disponibles excluent les synthèses statistiques et limitent considérablement la force de nos conclusions. Les études préliminaires de validation de principe sont prometteuses, mais des essais contrôlés randomisés (ECR) rigoureusement conçus sont encore nécessaires pour vérifier l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité dans ces groupes.

 

Intranasal esketamine: From origins to future implications in treatment-resistant depression.

Sanders B, Brula AQ.

J Psychiatr Res. 2021 May;137:29-35.

L’approbation de l’eskétamine intranasale pour la dépression résistante au traitement marque la prochaine étape dans la compréhension et la capacité à traiter la dépression résistante au traitement. L’origine de la kétamine est enracinée dans la recherche d’un analogue de la phencyclidine qui pourrait être utilisé comme anesthésique pré-chirurgical avec moins de symptômes d’émergence. Après sa création, la kétamine a été utilisée dans une variété de contextes. Cependant, c’est l’étude fondamentale de Berman et al., 2000, qui a publié les résultats positifs du premier essai sur l’homme utilisant de la kétamine intraveineuse à dose sous-anesthésique pour la dépression. Depuis lors, un grand nombre de recherches ont étudié les divers mécanismes d’action antidépresseurs proposés par la kétamine, ainsi que le rôle que ses propriétés pharmacocinétiques et sa voie d’administration jouent dans la production de ses effets antidépresseurs. Les résultats de cette recherche ont été l’approbation de l’eskétamine intranasale pour la dépression résistante au traitement par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en mars 2019. En identifiant et en utilisant des prédicteurs de réponse, il est possible de continuer à affiner l’approche du traitement de la dépression résistante et optimiser la réponse du patient à l’eskétamine intranasale. Dans cet article, sont passés en revue l’histoire, la pharmacologie, les études marquantes et les implications futures de l’eskétamine intranasale pour la dépression résistante au traitement.

 

Cost-per-remitter with esketamine nasal spray versus standard of care for treatment-resistant depression.

Desai U, Kirson NY, Guglielmo A, Le HH, Spittle T, Tseng-Tham J, Shawi M, Sheehan JJ.

J Comp Eff Res. 2021 Apr;10(5):393-407.

La FDA américaine a approuvé, en mars 2019, le spray nasal à l’eskétamine plus un antidépresseur oral (DA) comme nouveau traitement pour les adultes souffrant de dépression résistante au traitement. Un modèle basé sur Excel a été développé pour comprendre si le traitement par eskétamine + DA par voie orale offre un meilleur rapport qualité-prix par rapport au traitement avec la DA par voie orale seule. Les coûts annuels plus élevés du traitement par eskétamine + DA par voie orale sont plus que compensés par les meilleurs résultats cliniques obtenus avec ce traitement. Plus précisément, au cours d’une année donnée, plus de personnes traitées par eskétamine + DA par voie orale par rapport à la DA par voie orale seule ont atteint et sont restées en rémission, et par conséquent, elles ont engagé moins d’autres frais médicaux.

 

The acute antisuicidal effects of single-dose intravenous ketamine and intranasal esketamine in individuals with major depression and bipolar disorders: A systematic review and meta-analysis.

Xiong J, Lipsitz O, Chen-Li D, Rosenblat JD, Rodrigues NB, Carvalho I, Lui LMW, Gill H, Narsi F, Mansur RB, Lee Y, McIntyre RS.

J Psychiatr Res. 2021 Feb;134:57-68.

L’efficacité de la kétamine dans la réduction des idées suicidaires (SI) a déjà été rapportée. Les effets anti-SI aigus de la kétamine à dose unique dans différentes formulations / voies d’administration ont été évalués en regroupant les résultats d’essais contrôlés randomisés (ECR). Une recherche systématique a été menée sur Cochrane, Embase, Medline et PubMed de la création au 1er juillet 2020. Les études ont été sélectionnées en fonction de critères d’éligibilité prédéterminés. Les tailles d’effet de différentes formulations / itinéraires à divers moments ont été calculées à l’aide de modèles à effets aléatoires. Avec les données de neuf ECR ​​éligibles (n = 197), la taille de l’effet groupé pour les effets anti-SI au point temporel de 24 h était de 1,035 (N = 6, IC: 0,793 à 1,277, p <0,001) pour la voie intraveineuse (IV) kétamine racémique et 1,309 (N = 1, IC: 0,857 à 1,761, p <0,001) pour l’eskétamine intranasale (IN). Cinq autres ECR étaient disponibles pour une analyse qualitative. Des ECR ont été identifiés pour la kétamine orale / sublinguale pour la dépression, cependant, aucun de ces essais n’a rapporté d’effets anti-SI empêchant l’analyse quantitative pour ces voies d’administration. Aucun ECR sur la kétamine intramusculaire (IM) n’a été identifié. Les résultats suggèrent qu’une dose unique de kétamine IV / eskétamine IN est associée à de fortes réductions des pensées suicidaires 2 h, 4 h et 24 h après l’intervention. En outre, des études futures sur la kétamine IM / orale / sublinguale et des études comparatives sont nécessaires pour évaluer l’efficacité anti-SI de formulations et voies d’administration distinctes.

 

Benefit-Risk Assessment of Esketamine Nasal Spray vs. Placebo in Treatment-Resistant Depression.

Katz EG, Hough D, Doherty T, Lane R, Singh J, Levitan B.

Clin Pharmacol Ther. 2021 Feb;109(2):536-546.

Cette analyse post hoc a évalué le profil bénéfice-risque du traitement d’induction et d’entretien par eskétamine en spray nasal + antidépresseur oral chez les patients atteints de dépression résistante au traitement (TRD). Le cadre de l’équipe d’action bénéfice-risque a été utilisé pour évaluer le profil bénéfice-risque à l’aide des données de trois études d’induction et d’une étude d’entretien. Les avantages étaient la proportion de rémetteurs ou de répondeurs dans les études d’induction et la proportion de rémetteurs stables ou de répondeurs stables qui sont restés sans rechute dans l’étude d’entretien. Les risques étaient la mort, les idées suicidaires, les événements indésirables (EI) les plus courants et les risques potentiels à long terme. Pour 100 patients sous eskétamine + AD vs AD + placebo dans le traitement d’induction, 5 à 21 patients supplémentaires seraient remis et 14 à 17 patients supplémentaires répondraient. En traitement d’entretien, 19 à 32 rechutes de moins se produiraient avec l’eskétamine. Dans les deux cas, il y avait peu de différence dans les EI courants graves ou sévères (principalement dissociation, vertiges et étourdissements). Ces résultats soutiennent un rapport bénéfice-risque positif pour l’eskétamine + AD en tant que traitement d’induction et d’entretien chez les patients atteints de TRD.

 

Psychedelics, but Not Ketamine, Produce Persistent Antidepressant-like Effects in a Rodent Experimental System for the Study of Depression.

Hibicke M, Landry AN, Kramer HM, Talman ZK, Nichols CD.

ACS Chem Neurosci. 2020 Mar 18;11(6):864-871.

La psilocybine montre une efficacité pour soulager la dépression dans les essais cliniques humains pendant six mois ou plus après seulement un ou deux traitements. Un autre médicament hallucinogène, l’eskétamine, a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en tant qu’antidépresseur à action rapide. La base mécaniste des effets antidépresseurs de la psilocybine et de la kétamine semble être conservée. L’efficacité de ces deux médicaments n’a cependant pas été directement comparée ni cliniquement ni précliniquement. En outre, on ne sait pas si une expérience existentielle subjective profonde est nécessaire pour que la psilocybine ait des effets antidépresseurs. Pour répondre à ces questions, nous avons testé la psilocybine, le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD) et la kétamine dans un modèle animal pour la dépression. Comme chez l’homme, une seule administration de psilocybine ou de LSD a produit des effets antidépresseurs persistants dans notre modèle. En revanche, la kétamine n’a produit qu’un effet transitoire de type antidépresseur. Nos résultats indiquent que les psychédéliques classiques peuvent avoir une efficacité thérapeutique plus persistante que celle de la kétamine, et suggèrent également qu’une expérience existentielle subjective peut ne pas être nécessaire pour les effets thérapeutiques.

 

Ketamine: The final frontier or another depressing end?

Sial OK, Parise EM, Parise LF, Gnecco T, Bolaños-Guzmán CA.

Behav Brain Res. 2020 Apr 6;383:112508.

Il y a deux décennies, l’observation d’une réponse antidépressive rapide et soutenue après l’administration de kétamine a fourni une nouvelle piste passionnante dans la recherche de thérapies plus efficaces pour le traitement de la dépression clinique. La recherche élucidant le ou les mécanismes sous-jacents aux propriétés antidépressives de la kétamine a conduit au développement de plusieurs hypothèses, dont celle de la désinhibition des neurones excitateurs du glutamate via le blocage des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDA). Bien que la compréhension dominante ait été que le mode d’action de la kétamine est médié uniquement via le récepteur NMDA, ce point de vue a été contesté par des rapports impliquant d’autres récepteurs du glutamate tels que l’AMPA et d’autres systèmes de neurotransmetteurs tels que la sérotonine et les opioïdes dans la réponse antidépressive. L’approbation récente par la FDA de l’eskétamine pour le traitement de la dépression a suscité un regain d’intérêt pour une compréhension plus approfondie du (des) mécanisme (s) sous-tendant les actions de la kétamine et son utilisation thérapeutique sûre. Cette revue vise à présenter les connaissances actuelles sur les mécanismes NMDA et non NMDA impliqués dans la réponse de la kétamine, et aborde la controverse entourant le rôle antidépresseur et la puissance de ses stéréoisomères et métabolites. Il reste beaucoup à savoir sur notre compréhension des propriétés antidépressives de la kétamine; et bien que l’arrivée de l’eskétamine ait été accueillie avec beaucoup d’enthousiasme, il est maintenant plus important que jamais que ses mécanismes d’action soient entièrement définis et que les conséquences neurobiologiques / fonctionnelles à court et à long terme de son traitement soient minutieusement caractérisées.

 

Repurposing Ketamine in Depression and Related Disorders: Can This Enigmatic Drug Achieve Success?

Carboni E, Carta AR, Carboni E, Novelli A.

Front Neurosci. 2021 Apr 30;15:657714.

La réutilisation de la kétamine dans le traitement de la dépression pourrait bien représenter une percée dans la compréhension de l’étiologie de la dépression. La kétamine était à l’origine utilisée comme médicament anesthésique et plus tard, son utilisation a été étendue à d’autres applications thérapeutiques telles que l’analgésie et le traitement de la toxicomanie. Dans le même temps, l’abus de kétamine en tant que drogue récréative a suscité des inquiétudes quant à ses effets psychotropes et potentiels à long terme; néanmoins, son utilisation comme antidépresseur à action rapide chez les patients résistants au traitement a stimulé l’intérêt pour le mécanisme d’action à la fois en psychiatrie et dans le domaine plus large des neurosciences. Cet article donne un aperçu complet des actions de la kétamine et entend couvrir: (1) l’évaluation de son utilisation clinique dans le traitement de la dépression et des comportements suicidaires; (2) l’utilisation potentielle de la kétamine en pédiatrie; (3) une description de son mécanisme d’action; (4) l’implication de zones cérébrales spécifiques dans la production d’effets antidépresseurs; (5) l’interaction potentielle de la kétamine avec l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien; (6) l’effet de la kétamine sur la transmission neuronale dans le noyau du lit de la strie terminale et sur sa sortie; (7) l’évaluation de tout effet spécifique au genre de la kétamine; (8) l’interaction de la kétamine avec les processus inflammatoires impliqués dans la dépression; (9) l’évaluation des effets observés lors d’une administration unique ou répétée; (10) une description de tout effet indésirable ou cognitif et de son potentiel d’abus. Enfin, cette revue tente d’évaluer si l’utilisation de la kétamine dans la dépression peut améliorer nos connaissances sur l’étiopathologie de la dépression et si son effet thérapeutique peut être considéré comme un véritable remède contre la dépression plutôt qu’une thérapie visant simplement à contrôler les symptômes de la dépression.

 

Trait dissociation as a predictor of induced dissociation by ketamine or esketamine in treatment-resistant depression: Secondary analysis from a randomized controlled trial.

Mello RP, Echegaray MVF, Jesus-Nunes AP, Leal GC, Magnavita GM, Vieira F, Caliman-Fontes AT, Telles M, Guerreiro-Costa LNF, Souza-Marques B, Bandeira ID, Santos-Lima C, Marback RF, Correia-Melo FS, Lacerda ALT, Quarantini LC.

J Psychiatr Res. 2021 May 8;138:576-583.

Les symptômes dissociatifs sont des effets secondaires courants, voire graves, associés à l’utilisation de la kétamine et de l’eskétamine dans la dépression. Nous avons étudié la relation entre la dissociation et la dissociation des traits induites par la kétamine et l’eskétamine utilisées comme thérapie d’augmentation dans la dépression résistante au traitement (TRD). Les adultes atteints de TRD ont été randomisés pour recevoir une seule perfusion intraveineuse, d’une durée de 40 min, soit d’eskétamine 0,25 mg / kg, soit de kétamine 0,5 mg / kg. Nous avons évalué la dissociation des traits avec l’échelle d’expérience dissociative (DES) et, pour évaluer la dissociation induite, l’échelle des états dissociatifs administrés par le clinicien (CADSS) a été utilisée. Trente-deux sujets ont reçu de l’eskétamine et 29 de la kétamine. Les groupes avaient des scores DES médians similaires (p = 0,26). Plus de 30% des patients des deux groupes avaient des scores DES ≥ 30 points. Le score CADSS médian dans le groupe eskétamine était équivalent à celui du groupe kétamine (p = 0,40). Chaque augmentation de 5 points du DES était associée à une augmentation de 10,9% (IC à 95% 4,5 à 17,8%) du CADSS, de façon exponentielle lorsque les deux groupes étaient regroupés. Les sujets avec une dissociation de trait élevée avaient un risque plus élevé d’état de dissociation induite (risque relatif [RR] 1,41, IC à 95% 1,11-1,78) et une dissociation induite très élevée (RR 3,05, IC à 95% 1,14-8,15). La dissociation induite n’était pas un effet indésirable grave. Les résultats suggèrent que la dissociation des traits est un prédicteur de la dissociation induite par la kétamine ou l’eskétamine chez les sujets TRD. Le dépistage de la dissociation des traits et le conseil aux patients présentant une dissociation des traits élevée sur les risques de dissociation par ces médicaments sont recommandés.

 

Ketamine and nitrous oxide: The evolution of NMDA receptor antagonists as antidepressant agents.

Kalmoe MC, Janski AM, Zorumski CF, Nagele P, Palanca BJ, Conway CR.

J Neurol Sci. 2020 May 15;412:116778.

Les antagonistes des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDAR), y compris la kétamine et le protoxyde d’azote, font actuellement l’objet d’études intensives en tant qu’agents antidépresseurs à action rapide. La kétamine intraveineuse, un anesthésique dissociatif qui induit des effets complexes en aval via les NMDAR, réduit rapidement les symptômes dépressifs et suicidaires dans la dépression résistante au traitement (TRD), comme l’ont démontré plusieurs essais. Récemment, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé une version intranasale de la kétamine (eskétamine) pour la TRD. La Drug Enforcement Agency (DEA) des États-Unis classe la kétamine comme une drogue classée de classe III (potentiel modéré-faible d’abus physique et psychologique). La FDA a mis en place un programme de stratégie d’évaluation et de gestion des risques (REMS) pour garantir un stockage, une manipulation, une distribution et un suivi appropriés de l’eskétamine intranasale afin de minimiser les opportunités de mauvaise utilisation. L’oxyde nitreux est un gaz incolore et inodore utilisé à des fins médicales depuis plus de 150 ans. Les mécanismes d’action du protoxyde d’azote ne sont pas entièrement compris; cependant, il est connu pour agir comme un inhibiteur non compétitif des récepteurs du glutamate de type NMDA. Actuellement, le protoxyde d’azote est utilisé pour l’anesthésie générale par inhalation et l’analgésie pour les procédures courtes. Le protoxyde d’azote inhalé est également utilisé à des fins récréatives, principalement par les adolescents et les jeunes adultes, mais on ne pense pas qu’il ait un fort potentiel de dépendance. Contrairement à la kétamine, le protoxyde d’azote n’est pas une substance contrôlée et peut être acheté légalement sans ordonnance. Une récente étude prospective en double aveugle croisée a démontré que le protoxyde d’azote réduisait les symptômes dépressifs dans un groupe de patients atteints de TRD gravement malades. Bien qu’il s’agisse d’une étude initiale prometteuse, une enquête plus approfondie est nécessaire.

 

Psilocybin: From Serendipity to Credibility?

Rucker JJ, Young AH.

Front Psychiatry. 2021 Apr 21;12:659044.

La psilocybine a une longue histoire d’utilisation non médicale et certains semblent en déduire qu’elle a une utilité thérapeutique. Les essais cliniques de phase précoce avec la psilocybine sont encourageants, mais suggèrent seulement que des essais multicentriques plus importants sont nécessaires. Celles-ci sont en cours, mais elles prendront de nombreuses années. Pendant ce temps, des centres de retraite offrant des expériences payantes avec les truffes à la psilocybine ont ouvert dans certains pays, utilisant souvent des données d’essais cliniques de phase précoce comme base pour des revendications audacieuses et destinées au grand public. Cela semble bien imprudent. Les essais de phase précoce ne sont pas conçus pour que leurs résultats soient généralisés en dehors du contexte dans lequel ils ont été entrepris. Cela risque d’être trompeur. Fournir ce qui peut être considéré comme une intervention médicamenteuse non réglementée en tant que service payant est difficile à concilier avec les principes éthiques de longue date qui sous-tendent la recherche humaine et le développement de traitements qui ont été établis par le code de Nuremberg de 1947 et les amendements de Kefauver Harris de 1962. En utilisant la psilocybine avant qu’elle n’ait été correctement testée, les centres de retraite peuvent saper leur propre crédibilité.

 

Molecular mechanisms underlying the antidepressant actions of arketamine: beyond the NMDA receptor.

Wei Y, Chang L, Hashimoto K.

Mol Psychiatry. 2021 May 7.

La découverte d’actions antidépressives efficaces exercées par l’antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) (R, S) -kétamine a été une percée cruciale dans la recherche sur les troubles de l’humeur. La (R, S) -kétamine est un mélange racémique de quantités égales de (R) -kétamine (arkétamine) et de (S) -kétamine (eskétamine). En 2019, un spray nasal à l’eskétamine de Johnson & Johnson a été approuvé aux États-Unis d’Amérique et en Europe pour la dépression résistante au traitement. Cependant, un nombre croissant d’études précliniques montre que l’arcétamine a une plus grande puissance et des effets antidépresseurs de plus longue durée que l’eskétamine chez les rongeurs, malgré la plus faible affinité de liaison de l’arkétamine pour le NMDAR. Dans les essais cliniques, les composés non liés à la kétamine NMDAR n’ont pas montré d’actions antidépressives efficaces de type kétamine chez les patients souffrant de dépression, malgré que ces composés aient montré des effets de type antidépresseur chez les rongeurs. Ainsi, les données sur les rongeurs ne se traduisent pas nécessairement chez l’homme en raison de la complexité des troubles psychiatriques humains. Collectivement, les études disponibles indiquent qu’il est peu probable que le NMDAR joue un rôle majeur dans l’action antidépressive de la (R, S) -kétamine et de ses énantiomères, bien que les mécanismes moléculaires précis sous-tendant les actions antidépressives de la (R, S) -kétamine et de ses les énantiomères restent peu clairs. Dans cet article, il est discuté du rôle possible de l’axe cerveau-intestin-microbiote et de l’axe cerveau-rate dans les troubles psychiatriques liés au stress et dans l’action de type antidépresseur de l’arkétamine. Enfin, il est pointé le potentiel de l’arkétamine comme traitement des troubles cognitifs dans les troubles psychiatriques, la maladie de Parkinson, l’ostéoporose, les maladies inflammatoires de l’intestin et les accidents vasculaires cérébraux.

 

History of Ketamine: an ancient molecule that is still popular today.

Daré BL, Pelletier R, Morel I, Gicquel T.

Ann Pharm Fr. 2021 Apr 26:S0003-4509(21)00065-1.

L’histoire de la kétamine commence en 1962, lorsque Calvin Stevens, du laboratoire pharmaceutique Parke-Davis, la synthétise à partir de la phencyclidine, une molécule aux propriétés psychodysleptiques, hallucinogènes et dissociatives. Suite à la première administration de kétamine à l’homme en 1964 dans la prison de Jackson (Michigan, USA), ses effets dissociatifs associés à une anesthésie courte ont été rapportés et un brevet pour son usage humain a été déposé en 1966. Dans les années 1990, la découverte d’opioïdes de l’hyperalgésie induite a suscité un intérêt pour la kétamine comme analgésique. Ces dernières années, l’usage humain de la kétamine, et en particulier de son énantiomère eskétamine, s’est déplacé vers le traitement de la dépression.

 

Repeated subcutaneous esketamine administration for depressive symptoms and pain relief in a terminally ill cancer patient: A case report.

Barbosa MG, Delfino RS, Sarin LM, Jackowski AP.

Palliat Med. 2020 Jun;34(6):822-825.

Les troubles dépressifs sont courants chez les patients cancéreux. La kétamine peut rapidement soulager la dépression et son administration sous-cutanée semble être aussi efficace et probablement plus sûre que son administration intraveineuse standard. Ici, nous rapportons un cas vérifiant l’effet antidépresseur d’une formulation d’eskétamine sous-cutanée.

Un homme de 65 ans atteint d’une tumeur abdominale métastatique a fait état de tristesse, de perte de poids, de fatigue, de désespoir, d’insomnie, d’inattention et de motivation réduite. Ses scores sur l’échelle visuelle analogique de la douleur et sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg étaient respectivement de 8/10 et 30/60.

Les antidépresseurs monoaminergiques sont efficaces, mais leur réponse est lente pour les soins de fin de vie.

L’eskétamine a été préférée car elle contribue éventuellement au soulagement de la douleur. Il peut être perfusé à plusieurs reprises par voie intraveineuse, mais a été administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine pour des raisons de sécurité.

Le patient a montré une amélioration continue de son humeur, obtenant une rémission de la dépression au jour 7. Un soulagement de la douleur a été observé mais sans stabilité. Ses signes vitaux sont restés stables et il est resté calme, sans plaintes majeures.

Les injections sous-cutanées répétées d’eskétamine sont probablement sûres et efficaces pour soulager la douleur et la dépression chez les patients atteints d’un cancer en soins palliatifs.

Des études contrôlées par placebo avec des cas similaires sont nécessaires pour établir l’efficacité et la sécurité.

 

Strategies to Prolong Ketamine’s Efficacy in Adults with Treatment-Resistant Depression.

McMullen EP, Lee Y, Lipsitz O, Lui LMW, Vinberg M, Ho R, Rodrigues NB, Rosenblat JD, Cao B, Gill H, Teopiz KM, Cha DS, McIntyre RS.

Adv Ther. 2021 Apr 30.

Le traitement à la kétamine est capable d’une amélioration significative et rapide des symptoms de dépression résistante au traitement (TRD). Une limitation du traitement à la kétamine dans la TRD est la durée relativement courte de la rechute (par exemple, médiane de 2 à 4 semaines). L’objectif de la revue systématique ici est d’identifier des stratégies capables de prolonger l’efficacité de la kétamine chez les adultes atteints de TRD.

Des recherches dans les bases de données PubMed / MEDLINE ont été effectuées du début à décembre 2020 pour des études cliniques rédigées en anglais en utilisant les termes clés suivants: kétamine, prolongation et dépression. Un total de 454 articles ont été identifiés à partir de la recherche documentaire qui comprenait toutes les études cliniques concernant le prolongement des effets antidépresseurs de la kétamine. Vingt-deux articles ont été inclus: dix essais contrôlés randomisés (ECR), huit essais prospectifs en ouvert, une revue rétrospective des dossiers et trois rapports de cas. Les lignes directrices relatives aux éléments de rapport préférés pour les examens systématiques et les méta-analyses (PRISMA) ont été utilisées pour l’extraction des données. Le critère de jugement principal était un effet prolongé, défini comme des effets antidépresseurs statistiquement significatifs après un traitement aigu à la kétamine.

Au total, 454 articles ont été identifiés et 22 articles ont été inclus. Différents modes de traitement, y compris les interventions pharmacologiques, les psychothérapies, la thérapie électroconvulsive, la stimulation magnétique transcrânienne et la monothérapie intraveineuse ont été examinés pour déterminer leur impact sur la prolongation des effets antidépresseurs après un traitement aigu à la kétamine. Aucune modalité de traitement, autre que la kétamine IV à doses répétées, n’a démontré sa capacité à prolonger de manière significative l’efficacité aiguë de la kétamine IV dans la TRD.

 

Jusqu’à présent, les données disponibles en ouvert et les données d’essais contrôlés soutiennent l’administration répétée de kétamine IV comme stratégie efficace pour prolonger l’efficacité des effets antidépresseurs de la kétamine (bien que n’étant pas l’objet de l’étude ici, le traitement d’entretien à doses répétées par l’eskétamine s’est avéré efficace chez les répondeurs à l’eskétamine).Novel Glutamatergic Modulators for the Treatment of Mood Disorders: Current Status.

Henter ID, Park LT, Zarate CA Jr.

CNS Drugs. 2021 Apr 26.

L’efficacité des antidépresseurs standard est limitée pour de nombreux patients souffrant de troubles de l’humeur tels que le trouble dépressif majeur (TDM) et la dépression bipolaire, soulignant le besoin urgent de développer de nouvelles thérapies. Des études cliniques et précliniques ont impliqué un dysfonctionnement du système glutamatergique dans la physiopathologie des troubles de l’humeur. En particulier, des réductions rapides des symptômes dépressifs ont été observées en réponse à des doses sous-anesthésiques du modulateur glutamatergique racémique (R, S) -kétamine chez des personnes souffrant de troubles de l’humeur. Ces résultats ont incité à enquêter sur d’autres modulateurs glutamatergiques de la dépression, à la fois en monothérapie et en association. Plusieurs agents modulateurs des récepteurs du glutamate ont été testés dans des études de validation de principe pour les troubles de l’humeur. Cet article donne un bref aperçu du système glutamate et de sa pertinence pour la réponse antidépressive rapide et discute des preuves cliniques existantes pour les agents modulateurs des récepteurs du glutamate, y compris (1) les modulateurs glutamatergiques larges ((R, S) -kétamine, esketamine, (R ) -kétamine, (2R, 6R) -hydroxynorkétamine [HNK], dextrométhorphane, Nuedexta [une combinaison de dextrométhorphane et de quinidine], deudextrométhorphane [AVP-786], axsome [AXS-05], dextrométhadone [REL-1017], protoxyde d’azote , AZD6765, CLE100, AGN-241751); (2) des modulateurs de site glycine (D-cyclosérine [DCS], NRX-101, rapastinel [GLYX-13], apimostinel [NRX-1074], sarcosine, 4-chlorokynurénine [4-Cl-KYN / AV-101]); (3) les antagonistes des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) spécifiques de la sous-unité (NR2B) (éliprodil [EVT-101], traxoprodil [CP-101 606], rislenemdaz [MK-0657 / CERC-301]); (4) des modulateurs des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) (basimglurant, AZD2066, RG1578, TS-161); et (5) cible d’activateurs du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1) (NV-5138). Beaucoup de ces agents en sont encore aux stades préliminaires de développement. En outre, à ce jour, la plupart ont démontré des effets relativement modestes par rapport à la (R, S) -kétamine et à l’eskétamine, même si certains ont montré des caractéristiques plus favorables. Parmi ces nouveaux agents, les plus prometteurs, et ceux pour lesquels il existe le plus de preuves, semblent être ceux ciblant les récepteurs ionotropes du glutamate.

 

Meaningful Change in Depression Symptoms Assessed with the Patient Health Questionnaire (PHQ-9) and Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) Among Patients with Treatment Resistant Depression in Two, Randomized, Double-blind, Active-controlled Trials of Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant.

Hudgens S, Floden L, Blackowicz M, Jamieson C, Popova V, Fedgchin M, Drevets WC, Cooper K, Lane R, Singh J.

J Affect Disord. 2021 Feb 15;281:767-775.

Les patients présentant un trouble dépressif majeur qui ne répondent pas à 2 traitements pharmacologiques différents au cours de l’épisode dépressif actuel sont considérés comme ayant une dépression résistante au traitement (TRD). Cette analyse a déterminé les seuils de changement significatif (MCT) du questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) et de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) à l’aide de méthodes basées sur l’ancre et a comparé les proportions de changements significatifs chez les patients atteints de TRD dans les groupes de traitement de deux phases. 3 essais pour le spray nasal à l’eskétamine (SPRAVATOMC).

Les données de deux essais de phase 3 chez des patients atteints de TRD, TRANSFORM-1 et -2, ont été utilisées dans cette analyse. Les MCT pour le PHQ-9 et MADRS ont été dérivés en utilisant une impression globale clinicien d’ancrage de gravité. Les fonctions de densité de probabilité aveuglées affichent les distributions de score entre les catégories d’ancrage. Les proportions de réponse significative ont été comparées entre les groupes de traitement à l’aide de tests du chi carré soutenus par des fonctions de distribution cumulative non masquées des scores de changement.

Les scores de base étaient similaires pour le PHQ-9 et le MADRS entre les groupes eskétamine / antidépresseur (AD) et AD / placebo. Le TCM le plus approprié sur le PHQ-9 était de -6 points. Au jour 28, 86,5% des patients ont atteint ou dépassé le PHQ-9 MCT dans le groupe esketamine / AD, contre 70% dans le groupe placebo / AD. Le TCM le plus approprié pour le MADRS était de -10 points. Au jour 28, 78,2% des patients ont atteint ou dépassé le MCT MADRS dans le groupe eskétamine / MA, contre 65,0% dans le groupe placebo / MA.

Le changement significatif au niveau individuel pour le PHQ-9 et le MADRS a été efficacement quantifié à l’aide d’un ancrage clinique pour interpréter l’efficacité des patients atteints de TRD et de leurs cliniciens traitants.

 

Rapid Onset of Intranasal Esketamine in Patients with Treatment Resistance Depression and Major Depression with Suicide Ideation: A Meta-Analysis.

Wang SM, Kim NY, Na HR, Lim HK, Woo YS, Pae CU, Bahk WM.

Clin Psychopharmacol Neurosci. 2021 May 31;19(2):341-354.

Une méta-analyse, d’essais randomisés en double aveugle contrôlés par placebo (ECR-DB), a été réalisée pour étudier l’efficacité et l’innocuité de l’eskétamine intranasale dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM), y compris la dépression résistante au traitement (TRD) et la dépression majeure avec idées suicidaires (MDSI).

La variation moyenne des scores totaux sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) par rapport à la ligne de base à différents moments ont été le principal critère de jugement. Les mesures d’efficacité secondaires comprenaient le taux de rémission de la dépression et la résolution de la suicidalité.

Huit DB-ECR (sept publiés et un non publié) couvrant 1 488 patients atteints de TDM ont été inclus. L’eskétamine a amélioré plus significativement les scores totaux MADRS que le placebo à partir de 2 à 4 heures après la première administration (différence moyenne standardisée, -0,41 [IC à 95%, -0,58 à -0,25], p <0,00001), et cette supériorité s’est maintenue jusqu’à la fin de période à double insu (28 jours). L’analyse des sous-groupes a montré que des effets antidépresseurs supérieurs de l’eskétamine par rapport au placebo dans la TRD et le MDSI ont été observés entre 2 et 4 heures, ce qui s’est maintenu jusqu’à 28 jours. La résolution du suicide dans le MDSI était également plus élevée pour l’eskétamine que pour le placebo à 2-4 heures (OR de 2,04, IC à 95%, 1,37 à 3,05, p = 0,0005), mais deux groupes ne différaient pas statistiquement à 24 heures et au jour 28. Le total des événements indésirables (EI) et d’autres EI courants, y compris la dissociation, l’augmentation de la pression artérielle, les nausées, les vertiges, la dysgueusie, les étourdissements et la somnolence ont été plus fréquents dans le groupe eskétamine que dans le groupe placebo.

L’eskétamine a montré des effets antidépresseurs rapides chez les patients atteints de MDD, y compris TRD et MDSI. L’étude a également suggéré que l’eskétamine pourrait être associée à des effets anti-suicidaires rapides pour les patients atteints de MDSI.

 

Ketamine-induced urological toxicity: potential mechanisms and translation for adults with mood disorders receiving ketamine treatment.

Ng J, Lui LMW, Rosenblat JD, Teopiz KM, Lipsitz O, Cha DS, Xiong J, Nasri F, Lee Y, Kratiuk K, Rodrigues NB, Gill H, Subramaniapillai M, Mansur RB, Ho R, Cao B, McIntyre RS.

Psychopharmacology (Berl). 2021 Apr;238(4):917-926.

Il a été démontré que la kétamine intraveineuse (IV) a des effets antidépresseurs rapides et robustes chez les adultes atteints de dépression résistante au traitement (TRD). Une toxicité urologique a été observée chez les consommateurs chroniques de kétamine, comme en témoignent la dysurie, l’urgence mictionnelle et l’hématurie. L’observation précédente fournit la base pour évaluer si la toxicité urologique induite par la kétamine (KIUT) est associée à des doses sous-anesthésiques de kétamine (0,5-1,0 mg / kg) chez les adultes souffrant de troubles de l’humeur. L’objectif primordial de cet article est d’identifier les mécanismes potentiels de KIUT qui semblent dépendre de la dose et de la fréquence. Les recherches disponibles indiquent que la kétamine à haute fréquence est associée à une perturbation de la barrière urothéliale ainsi qu’à une toxicité directe de la kétamine (c’est-à-dire une diminution de l’expression des protéines de jonction) dans KIUT de la vessie. L’utilisation chronique et à haute fréquence de kétamine est également associée à une inflammation de la vessie médiée par une inflammation neurogène et IgE. D’autres causes non mutuellement exclusives sont l’hyperplasie nerveuse, l’hypersensibilité, l’apoptose cellulaire, les lésions microvasculaires et la surexpression de gènes cancérigènes. Nonobstant les preuves de KIUT chez les consommateurs de kétamine, il n’y a aucune preuve que le traitement par la kétamine et / ou l’eskétamine chez les adultes souffrant de troubles de l’humeur soit associé à KIUT. Cependant, tous les patients recevant de la kétamine / eskétamine pour le traitement des troubles de l’humeur doivent être interrogés sur les symptômes génito-urinaires pendant l’administration aiguë et, le cas échéant, d’entretien.

 

Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis.

Bahji A, Vazquez GH, Zarate CA Jr.

J Affect Disord. 2021 Jan 1;278:542-555.

La kétamine semble avoir un rôle thérapeutique dans certains troubles mentaux, notamment la dépression. Cependant, les performances comparatives des différentes formulations de kétamine sont moins claires.

Cette étude visait à évaluer l’efficacité et la tolérabilité comparatives de la forme racémique et de l’eskétamine pour le traitement de la dépression majeure unipolaire et bipolaire.

La conception de l’étude a été fondée sur une revue systématique et des méta-analyses.

Les bases suivantes ont été interrogées :  PubMed, MEDLINE, Embase, PsycINFO, le registre Cochrane des essais cliniques contrôlés et la base de données Cochrane des revues systématiques.

Seuls des essais contrôlés randomisés, examinant la racémie ou l’eskétamine pour le traitement de la dépression majeure unipolaire ou bipolaire, ont été retenus

Les principaux critères de jugement étaient la réponse et la rémission de la dépression, la modification de la gravité de la dépression, la suicidalité, le maintien dans l’étude, les abandons et les abandons en raison d’événements indésirables.

Les preuves issues d’essais contrôlés randomisés ont été synthétisées sous forme de rapports de taux (RR) pour la réponse au traitement, la rémission des troubles, les événements indésirables et les retraits ; et sous forme de différences moyennes standardisées (DMS) pour l’évolution des symptômes, via des méta-analyses à effets aléatoires.

24 essais représentant 1877 participants ont été regroupés. La kétamine racémique par rapport à l’eskétamine a démontré une réponse globale plus élevée (RR = 3,01 vs RR = 1,38) et des taux de rémission (RR = 3,70 vs RR = 1,47), ainsi que des abandons plus faibles (RR = 0,76 vs RR = 1,37).

La kétamine intraveineuse semble être plus efficace que l’eskétamine intranasale pour le traitement de la dépression.

 

Comparative effectiveness of esketamine in the treatment of anhedonia in bipolar and unipolar depression.

Delfino RS, Del-Porto JA, Surjan J, Magalhães E, Sant LCD, Lucchese AC, Tuena MA, Nakahira C, Fava VAR, Steglich MS, Barbosa MG, Sarin LM, Lacerda ALT.

J Affect Disord. 2021 Jan 1;278:515-518.

L’anhédonie est un symptôme associé à de moins bons résultats dans le traitement de la dépression, y compris la résistance au traitement, un impact fonctionnel plus élevé et la suicidalité. Peu de médicaments sont connus pour traiter correctement l’anhédonie dans la dépression unipolaire et bipolaire. La kétamine, un antagoniste du NMDA, s’est avérée efficace pour améliorer rapidement l’anhédonie dans les épisodes dépressifs. L’objectif principal de la présente étude est d’évaluer l’effet anti-anhédonique de l’eskétamine, l’énantiomère S de la ketamine, récemment approuvé pour la dépression résistante au traitement, dans la dépression unipolaire et bipolaire.

70 patients souffrant de dépression unipolaire ou bipolaire ont été traités avec 6 perfusions sous-cutanées hebdomadaires d’eskétamine (0,5-1 mg / kg). L’anhédonie a été mesurée par MADRS item 8 avant et 24h après chaque perfusion.

Une réduction significative de la sévérité de l’anhédonie a été observée (p <0,0001) après 6 perfusions. L’effet était statistiquement significatif 24h après la première perfusion (p <0,001) dans les groupes unipolaire et bipolaire et augmenté avec des perfusions répétées. L’effet anti-anhédonique de l’eskétamine ne différait pas entre les groupes.

Il s’agit d’une étude ouverte en conditions réelles. L’absence de mise en aveugle et d’un bras placebo peut limiter l’interprétation des résultats.

Bien que préliminaires, les résultats actuels suggèrent que des perfusions sous-cutanées répétées d’eskétamine sont efficaces pour le traitement de l’anhédonie chez les patients déprimés unipolaires et bipolaires. Ces résultats doivent être confirmés par la réplication dans des essais contrôlés en double aveugle de plus grande envergure.

 

Hemodynamic Responses to Sub-anesthetic Doses of Ketamine in Patients With Psychiatric Disorders.

Vankawala J, Naples G, Avila-Quintero VJ, Ramírez KL, Flores JM, Bloch MH, Dwyer JB.

Front Psychiatry. 2021 Mar 24;12:549080.

La kétamine, un médicament traditionnellement utilisé comme anesthésique, est reconnue aujourd’hui comme un traitement efficace des troubles psychiatriques. À des doses sous-anesthésiques (définies ici comme ≤ 0,5 mg / kg), le traitement à la kétamine a été étudié chez des patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD), de trouble obsessionnel-compulsif (TOC), de trouble de stress post-traumatique (SSPT) et trouble d’anxiété sociale (TAS). Des augmentations transitoires de l’activité hémodynamique ont été signalées pendant et après le traitement à la kétamine, ce qui peut être des propriétés souhaitables dans certains contextes d’anesthésie, mais qui sont généralement indésirables dans des contextes psychiatriques. Bien que les doses de kétamine utilisées en psychiatrie soient inférieures à celles utilisées en anesthésie, il existe des cas publiés d’interruption précoce des perfusions de kétamine psychiatrique en raison de l’élévation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Aucune étude unificatrice n’a été menée pour examiner l’impact des doses sous-anesthésiques de kétamine sur les paramètres hémodynamiques [pression artérielle systolique (PAS), pression artérielle diastolique (DBP) et fréquence cardiaque (FC)] dans les populations psychiatriques. Ici, les données de 15 articles comprenant un total N = 2 252 traitements à la kétamine ou à l’eskétamine chez des participants adultes ont été utilisées pour mener une méta-analyse des changements hémodynamiques induits par le traitement. La kétamine / eskétamine a produit des augmentations modestes mais significatives des variables d’intérêt avec une augmentation moyenne de la PAS de 12,61 mm Hg (IC à 95% 10,40-14,82 mm Hg, z = 11,18, p <0,0001), une augmentation moyenne de la PAD de 8,49 mm Hg (95 IC% 6,89-10,09 mmHg, z = 10,41, p <0,0001) et augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 4,09 battements par minute (IC à 95% 0,55-7,63 BPM), z = 2,27, p = 0,0235). L’analyse de sous-groupes stratifiés n’a indiqué aucune différence significative entre les effets de la kétamine et de l’eskétamine sur la pression artérielle. Une analyse plus approfondie a indiqué qu’il n’y avait pas d’effet significatif de l’âge sur les changements induits par la kétamine dans la SBP, la DBP et la HR. Prises ensemble, ces données montrent que la kétamine et l’eskétamine sous-anesthésiques induisent des augmentations faibles mais significatives des paramètres hémodynamiques qui sont de nature transitoire dans les populations psychiatriques adultes. Bien que ces données soient rassurantes, il est important pour chaque cas de traitement d’explorer pleinement les risques cardiovasculaires potentiels avant d’initier le traitement.

 

Novel Psychopharmacology for Depressive Disorders.

Fornaro M, De Berardis D, Anastasia A, Fusco A.

Adv Exp Med Biol. 2021;1305:449-461.

Le trouble dépressif majeur représente un fardeau important pour les sujets et un risque élevé de suicide. Le besoin de médicaments plus efficaces, plus sûrs et à action plus rapide est donc impérieux. Le présent article évalue les agents les plus prometteurs, en se concentrant sur les composés dépassant le ciblage conventionnel des monoamines, au premier rang desquels  la kétamine et son énantiomère eskétamine.

 

Pharmacotherapy of Anxiety Disorders: Promises and Pitfalls.

Garakani A, Freire RC, Murrough JW.

Front Psychiatry. 2021 Mar 18;12:662963.

Les  auteurs ont présenté un aperçu de l’état actuel du traitement des troubles anxieux, qui est discuté ci-dessus, suivi d’un examen des nouveaux traitements pharmacologiques Plusieurs agents sérotoninergiques qui ont été initialement étudiés pour la dépression ont été explorés et ont montré un potentiel, mais ces essais n’ont pas conduit à l’approbation de la FDA et les enquêtes en cours sont limitées. Il existe également des essais sur la psilocybine et le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD) pour l’anxiété, mais principalement chez les personnes atteintes de maladies potentiellement mortelles (comme le cancer). La kétamine a été étudiée dans un essai contrôlé randomisé dans les troubles anxio-dépressifs. Les études sur la d-cylosérine dans l’anxiété ont été pour la plupart négatives. Il y a aussi peu de neuropeptides à l’étude pour l’anxiété et les essais d’antagonistes du CRF n’ont pas montré d’efficacité dans les troubles anxieux. Les recherches sur les cannabinoïdes pour l’anxiété ont également été décevantes et ont montré une possible aggravation des symptômes, en particulier avec le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC). Les principaux domaines prometteurs sont le neurostéroïde PH94B, un aérosol administré par voie intranasale, qui a subi deux essais contrôlés randomisés, et la recherche croissante sur les composés phytochimiques.

 

The Future of Ketamine in the Treatment of Teen Depression.

Parikh T, Walkup JT.

Am J Psychiatry. 2021 Apr 1;178(4):288-289.

Il y a généralement un long décalage entre les progrès du traitement pour les adultes et les études chez les jeunes, et avec la publication de cette étude, cette lacune critique en matière de recherché commence à être comblée. L’étude démontre la faisabilité du recrutement et de la randomisation des participants à partir d’une population sans doute à faible prévalence, du point de vue des essais cliniques. Il est souvent extrêmement difficile de recruter un échantillon approprié d’adolescents pour les études sur la dépression. Les adolescents sont souvent trop malades pour être randomisés sur le plan éthique dans un placebo ou ne sont potentiellement pas «assez malades» et répondent trop vigoureusement au placebo. Si l’expression «bien toléré» n’est peut-être pas le meilleur descripteur pour caractériser les effets de la kétamine, la bonne nouvelle est que l’étude n’a identifié aucun événement indésirable à haute fréquence ou concernant, ce qui devrait ouvrir le champ à d’autres études sur la kétamine ou agents similaires chez les adolescents. Les préoccupations concernant les effets psychotomimétiques et addictifs potentiels de la kétamine persisteront jusqu’à ce que des études plus importantes puissent démontrer un profil de sécurité robuste.

Cela dit, il existe des limites importantes à cette étude, dont les lecteurs doivent être conscients et qui devraient conduire à la prudence dans l’interprétation de «l’efficacité» de la kétamine dans la dépression réfractaire chez les adolescents. Premièrement, l’échantillon de l’étude était petit et les petits essais positifs devraient toujours être considérés avec un certain scepticisme. Deuxièmement, il s’agit du premier essai contrôlé de kétamine chez les adolescents à être publié ; les premières études sont souvent positives, surtout si elles ont un petit échantillon et ont des objectifs de recrutement atteints sur un seul site. D’autres études sont nécessaires pour soutenir une efficacité cliniquement significative. Troisièmement, c’était un essai croisé. Bien que les essais croisés soient bons pour de petits échantillons de patients présentant des conditions de faible prévalence, ils ne constituent pas une conception d’étude idéale pour les traitements qui ont des effets potentiellement durables qui peuvent ou non se dissiper, comme on pourrait s’y attendre avec un traitement comme la kétamine et pour une condition comme la dépression. Bien qu’il ne semble pas y avoir d’effets d’ordre statistiquement significatifs, il est possible que des effets d’ordre significatifs ne soient pas identifiés statistiquement, étant donné la taille de l’échantillon. Quatrièmement, il s’agissait d’un essai à dose unique, qui fournit des informations précieuses, mais les données du 14ème jour ne sont pas disponibles et on ne peut pas dire grand-chose sur la valeur de la kétamine dans les soins cliniques à plus long terme des adolescents souffrant de dépression réfractaire. Cinquièmement, l’étude a utilisé du personnel de l’étude en aveugle pour évaluer les avantages et les effets indésirables, mais il était probablement difficile de rendre les patients aveugles aux effets de la kétamine sur l’humeur. En effet, les patients ont correctement identifié la kétamine comme traitement 100% du temps. Une mise en garde est que les participants à l’étude qui ressentent un avantage (ou dans le cas de la kétamine, un changement d’humeur) dans une étude de traitement en aveugle «devineront» souvent qu’ils suivaient un traitement actif. L’inverse est également vrai; ne pas ressentir de bénéfice ou, dans le cas du midazolam, ne pas ressentir le bénéfice attendu, peut amener un participant à «deviner» le contrôle ou le traitement inactif.

 

Immediate and short-term efficacy of suicide-targeted interventions in suicidal individuals: a systematic review.

Lengvenyte A, Olié E, Strumila R, Navickas A, Gonzalez Pinto A, Courtet P.

World J Biol Psychiatry. 2021 Mar 30:1-44.

Pour prendre en compte la période de risque de suicide extrême suivant une crise suicidaire, il faut évaluer les preuves actuelles d’interventions spécifiques basées sur le système de santé dans un délai d’une semaine ou d’un mois chez les personnes ayant des idées suicidaires actuelles (SI) ou tentative de suicide récente (SA) .

La recherché a été effectuée sur des  bases de données (Medline, Academic Search Complete, PsycARTICLES, Cochrane, PubMed) et une recherche manuelle de références pour des essais contrôlés randomisés, publiées entre mars 2000 et mars 2020. L’efficacité antisuicidaire a été définie comme agissant sur SI et SA. La qualité a été évaluée avec l’outil Cochrane Risk of Bias 2 pour les essais randomisés. Sur 34 essais, cinq ont rapporté une supériorité de la kétamine ou de l’eskétamine par rapport au placebo dans la réduction de SI chez les sujets déprimés en une semaine, tandis que cinq études avaient des résultats négatifs. Des essais uniques ont rapporté des résultats positifs pour l’efficacité antisuicide d’un mois de la buprénorphine, de la paroxétine, un plan d’intervention en cas de crise et une prise en charge assertive des cas. La plupart des essais étaient insuffisants et présentaient un risque de biais modéré à élevé. Des preuves mitigées préliminaires suggèrent l’utilité possible de plusieurs interventions pharmacologiques (kétamine, eskétamine paroxétine et buprénorphine) et non pharmacologiques (un plan d’intervention en cas de crise et une prise en charge assertive des cas). Seule l’efficacité immédiate de la kétamine a été étayée par de multiples études et une réplication est nécessaire.

 

Antisuicidal and antidepressant effects of ketamine and esketamine in patients with baseline suicidality: A systematic review.

Siegel AN, Di Vincenzo JD, Brietzke E, Gill H, Rodrigues NB, Lui LMW, Teopiz KM, Ng J, Ho R, McIntyre RS, Rosenblat JD.

J Psychiatr Res. 2021 Mar 16;137:426-436.

Le suicide est responsable d’environ 800 000 décès par an dans le monde. Des recherches antérieures ont montré que l’eskétamine intranasale et la kétamine intraveineuse peuvent réduire rapidement la gravité des symptômes dépressifs et des idées suicidaires. Cependant, la majorité des essais cliniques ont exclu les personnes dont le score de suicide au départ était modéré à élevé (par exemple, idées suicidaires avec plan / intention au moment du recrutement). La revue actuelle vise à évaluer l’effet de l’eskétamine et de la kétamine chez les patients ayant des idées suicidaires au départ. Une recherche systématique a été menée sur EMBASE, PsychInfo et PubMed de sa création à juillet 2020 conformément aux directives PRISMA. 15 études répondaient aux critères d’inclusion. Les résultats des essais sur l’eskétamine n’ont pas démontré d’effets antisuicides, car aucune différence entre les groupes n’a été trouvée. La kétamine intraveineuse semble diminuer rapidement la gravité des idées suicidaires et des symptômes dépressifs chez les personnes ayant des idées suicidaires de base, bien que des études rétrospectives suggèrent que ces effets peuvent être de courte durée. Pendant les phases de traitement en double aveugle, 2,4% des patients des groupes de traitement et 1,5% des patients des groupes de contrôle ont tenté de se suicider, avec zéro décès par suicide dans les groupes de traitement et de contrôle pendant cette phase. Sur la base de l’ensemble des échantillons regroupés, les études ont été jugées relativement sûres, et l’inclusion continue de cette population d’étude dans les futurs essais cliniques est encouragée. Les recherches futures devraient viser à évaluer l’efficacité longitudinale de la kétamine chez les patients présentant une suicidalité initiale.

 

Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation.

McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, Sanacora G, Murrough JW, Berk M, Brietzke E, Dodd S, Gorwood P, Ho R, Iosifescu DV, Lopez Jaramillo C, Kasper S, Kratiuk K, Lee JG, Lee Y, Lui LMW, Mansur RB, Papakostas GI, Subramaniapillai M, Thase M, Vieta E, Young AH, Zarate CA Jr, Stahl S.

Am J Psychiatry. 2021 Mar 17:appiajp202020081251.

Les études internationales ont souligné les coûts humains et sociétaux associés au trouble dépressif majeur. Malgré l’efficacité prouvée des antidépresseurs à base de monoamine dans la dépression majeure, la majorité des personnes traitées ne parviennent pas à obtenir une récupération fonctionnelle complète avec les traitements pharmacologiques conventionnels. La kétamine et l’eskétamine représentent des voies de traitement pharmacologiquement nouvelles pour les adultes souffrant de dépression résistante au traitement. En plus de donner de l’espoir aux personnes touchées, ces agents représentent les premiers agents non monoaminergiques dont l’efficacité à déclenchement rapide a été prouvée dans le trouble dépressif majeur. Néanmoins, des inquiétudes subsistent quant à l’innocuité et la tolérabilité de la kétamine et de l’eskétamine dans les troubles de l’humeur. De plus, il existe une incertitude quant à la position appropriée de ces agents dans les algorithmes de traitement, leur efficacité comparative et le cadre, l’infrastructure et le personnel appropriés requis pour leur mise en œuvre compétente et sûre. Dans cet article, un groupe international d’experts en troubles de l’humeur fournit une synthèse de la littérature concernant l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de la kétamine et de l’eskétamine chez les adultes souffrant de dépression résistante au traitement. Les auteurs fournissent également des conseils pour la mise en œuvre de ces agents dans la pratique clinique. Les domaines de consensus et les perspectives de recherche futures sont discutés.

 

The effectiveness, safety and tolerability of ketamine for depression in adolescents and older adults: A systematic review.

Di Vincenzo JD, Siegel A, Lipsitz O, Ho R, Teopiz KM, Ng J, Lui LMW, Lin K, Cao B, Rodrigues NB, Gill H, McIntyre RS, Rosenblat JD.

J Psychiatr Res. 2021 Mar 1;137:232-241.

La majorité des essais de médicaments antidépresseurs se sont concentrés sur les populations adultes (de 18 à 65 ans), avec beaucoup moins de recherches sur les populations plus âgées et plus jeunes. De plus, des différences clés dans l’efficacité et l’innocuité des antidépresseurs ont été identifiées entre ces groupes d’âge. La kétamine est devenue un nouveau traitement prometteur pour la dépression résistante au traitement (TRD). L’objectif de cette revue est de résumer et de synthétiser la littérature existante sur l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de la kétamine pour la dépression chez les populations d’âge particulier (âge ≤ 18 et ≥ 60 ans). Conformément aux lignes directrices de PRISMA, une revue systématique a été réalisée, en recherchant EMBASE, PsycInfo et PubMed depuis sa création jusqu’en juillet 2020. Des études rapportant l’utilisation de toute formulation de kétamine avec des voies d’administration variables pour traiter la dépression cliniquement diagnostiquée chez les adolescents ou les personnes âgées ont été incluses. Treize études ont été incluses dans l’analyse et dix ont observé des effets antidépresseurs rapides (latence ≤ 2 semaines) après des traitements à la kétamine, avec de meilleurs résultats après des doses plus importantes et répétées, et en ouvert plutôt qu’en aveugle. Deux rapports de cas chez des adolescents ont évalué les mesures des idées suicidaires et ont tous deux trouvé que la kétamine avait des effets anti-suicidaires rapides. La kétamine semble être sûre et bien tolérée chez les adolescents et les personnes âgées. La faible quantité, l’hétérogénéité élevée et la qualité généralement faible des études disponibles excluent les synthèses statistiques et limitent considérablement la force des conclusions. Les études préliminaires de validation de principe sont prometteuses, mais des essais contrôlés randomisés (ECR) rigoureusement conçus sont encore nécessaires pour vérifier l’efficacité, la sécurité et la tolérabilité dans ces groupes.

 

Efficacy of dextromethorphan for the treatment of depression: A systematic review of preclinical and clinical trials.

Majeed A, Xiong J, Teopiz KM, Ng J, Ho R, Rosenblat JD, Phan L, Cao B, McIntyre RS.

Expert Opin Emerg Drugs. 2021 Mar 8.

Le pourcentage élevé d’adultes atteints de trouble dépressif majeur (TDM) répondant et / ou ne tolérant pas suffisamment les antidépresseurs conventionnels à base de monoamine appelle le besoin de traitements nouveaux. Des preuves convergentes impliquent la signalisation glutamatergique comme cible thérapeutique potentielle dans le TDM.

La synthèse ici des preuves de recherche préclinique et clinique indique que le dextrométhorphane (DXM) est bien toléré et présente des effets antidépresseurs cliniquement significatifs; DXM combiné au bupropion a démontré une efficacité répliquée et relativement rapide chez les adultes atteints de TDM. L’efficacité du DXM a été rapportée au préalable chez les adultes souffrant de dépression bipolaire. L’association DXM et bupropion représente une synergie pharmacocinétique et pharmacodynamique qui peut expliquer la rapidité d’action dans le MDD.

L’association DXM et bupropion est une option de traitement sûre, bien tolérée et efficace chez les adultes atteints de TDM. Les questions prioritaires sont de savoir si le DXM / bupropion est uniquement efficace dans des domaines distincts de la psychopathologie (par exemple, anhédonie, traitement des récompenses, systèmes cognitifs généraux) et / ou s’il est capable d’améliorer de manière significative les résultats rapportés par les patients (par exemple, qualité de vie, fonctionnement psychosocial ). La disponibilité de la kétamine / eskétamine avec DXM / bupropion instancie la pertinence du glutamate comme cible de traitement dans le TDM. Des études sur la dépression bipolaire avec DXM / bupropion sont justifiées ainsi que sur le TDM avec suicidalité.

 

Efficacy of Intravenous Ketamine in Adolescent Treatment-Resistant Depression: A Randomized Midazolam-Controlled Trial.

Dwyer JB, Landeros-Weisenberger A, Johnson JA, Londono Tobon A, Flores JM, Nasir M, Couloures K, Sanacora G, Bloch MH.

Am J Psychiatry. 2021 Mar 3:appiajp202020010018.

La dépression chez les adolescents est répandue et est associée à une morbidité et une mortalité importantes. Bien que la kétamine intraveineuse se soit montrée efficace dans la dépression résistante au traitement chez l’adulte, son efficacité dans les populations pédiatriques est inconnue. Les auteurs ont mené une étude contrôlée versus placebo sur l’innocuité et l’efficacité de la kétamine chez les adolescents.

Dans cet essai clinique croisé randomisé, en double aveugle et à dose unique, 17 adolescents (âgés de 13 à 17 ans) avec un diagnostic de trouble dépressif majeur ont reçu une seule perfusion intraveineuse de kétamine (0,5 mg / kg) sur 40 minutes) ou le midazolam (0,045 mg / kg sur 40 minutes), et le composé alternatif 2 semaines plus tard. Tous les participants avaient déjà essayé au moins un médicament antidépresseur et répondaient au critère de gravité d’un score> 40 sur l’échelle d’évaluation de la dépression des enfants révisée. Le critère de jugement principal était le score sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) 24 heures après le traitement.

Une seule perfusion de kétamine a significativement réduit les symptômes dépressifs 24 heures après la perfusion par rapport au midazolam (score MADRS: midazolam, moyenne = 24,13, ET = 12,08, IC à 95% = 18,21, 30,04; kétamine, moyenne = 15,44, ET = 10,07, 95 IC% = 10,51, 20,37; différence moyenne = -8,69, ET = 15,08, IC à 95% = -16,72, -0,65, df = 15; taille de l’effet = 0,78). Dans les analyses secondaires, les gains de traitement associés à la kétamine semblaient rester 14 jours après le traitement, le dernier point de temps évalué, tel que mesuré par le MADRS (mais pas tel que mesuré par l’échelle d’évaluation de la dépression des enfants révisée). Une proportion significativement plus élevée de participants ont ressenti une réponse à la kétamine au cours des 3 premiers jours suivant la perfusion par rapport au midazolam (76% et 35%, respectivement). La kétamine a été associée à des symptômes dissociatifs transitoires qui ont affecté la mise en aveugle des participants, mais il n’y a eu aucun événement indésirable grave.

Dans ce premier essai clinique randomisé contrôlé par placebo portant sur la kétamine intraveineuse chez des adolescents souffrant de dépression, les résultats suggèrent qu’elle est bien tolérée de manière aiguë et qu’elle a une efficacité significative à court terme (2 semaines) pour réduire les symptômes dépressifs par rapport à un placebo actif.

 

Candidate Strategies for Development of a Rapid-Acting Antidepressant Class That Does Not Result in Neuropsychiatric Adverse Effects: Prevention of Ketamine-Induced Neuropsychiatric Adverse Reactions.

Okada M, Kawano Y, Fukuyama K, Motomura E, Shiroyama T.

Int J Mol Sci. 2020 Oct 26;21(21):7951.

L’antagonisme non compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate / glutamate (NMDAR) a été considéré comme jouant un rôle important dans la physiopathologie de la dépression. En dépit d’effets indésirables neuropsychiatriques sévères, l’eskétamine (énantiomère racémique de la kétamine) a été approuvée pour le traitement de la dépression conventionnelle résistante aux antidépresseurs monoaminergiques. De plus, la kétamine améliore l’anhédonie, les idées suicidaires et la dépression bipolaire, pour lesquelles les antidépresseurs monoaminergiques conventionnels ne sont pas totalement efficaces. Par conséquent, la kétamine a été acceptée, avec des restrictions rigoureuses, en psychiatrie comme une nouvelle classe d’antidépresseurs. Les effets psychotomimétiques de la kétamine précèdent les effets antidépresseurs. Le maintien de l’efficacité antidépressive de la kétamine nécessite souvent une administration répétée. Cependant, la consommation répétée de kétamine entraîne souvent un abus et est systématiquement associée à des déficits de longue durée de la mémoire. Selon la caractéristique anesthésique dissociative de la kétamine, elle exerce de larges influences aiguës sur la cognition / perception. Pour évaluer la validation thérapeutique de la kétamine dans des contextes cliniques, y compris ses avantages et ses inconvénients, la psychiatrie devrait systématiquement évaluer l’innocuité et l’efficacité des traitements à la kétamine à court et à long terme, en termes de résultats aigus et chroniques. Ici, nous décrivons les preuves cliniques des antagonistes NMDAR, puis les mécanismes temporels des effets de type psychotoimétiques et antidépresseurs de l’antagoniste NMDAR qu’est la kétamine.

 

Compounded intranasal racemic ketamine for major depressive disorder: A case report.

Ziegler L, Peters E, Wanson A, Halpape K.

Exp Clin Psychopharmacol. 2021 Mar 4.

La kétamine est utilisée en toute sécurité comme anesthésique depuis plus de 50 ans. Plus récemment, des doses sous-anesthésiques ont montré des avantages déterminants pour la dépression résistante au traitement (TRD). La majorité des données sur la kétamine pour la dépression est basée sur une administration intraveineuse qui est gourmande en ressources et difficile sur le plan logistique. En raison de ces préoccupations, de nouveaux modes d’administration, y compris par voie intranasale, sont à l’étude. En 2019, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé un produit intranasal s-énantiomère kétamine, l’eskétamine, pour le TRD. Le coût de l’eskétamine intranasale est important.

Un cas est ici décrit : celui d’un patient souffrant de trouble dépressif majeur (TDM) et de suicidalité aiguë qui a obtenu une rémission rapide après trois traitements avec de la kétamine racémique intranasale. Le coût du médicament associé était de 42 USD, nettement moins cher que l’eskétamine disponible dans le commerce, et le traitement était administré dans un service de psychiatrie hospitalière avec une surveillance hémodynamique de base. La kétamine intranasale n’a pas été associée à des effets indésirables significatifs des médicaments et a facilité une hospitalisation relativement courte. Le rapport de cas fournit un soutien pour l’utilisation de la kétamine racémique intranasale comme traitement d’appoint pour le TDM.

 

Intranasal esketamine: From origins to future implications in treatment-resistant depression.

Sanders B, Brula AQ.

J Psychiatr Res. 2021 Feb 19;137:29-35.

L’approbation de l’eskétamine intranasale, pour la dépression résistante au traitement, marque la prochaine étape dans notre compréhension et notre capacité à traiter la dépression résistante au traitement. L’origine de la kétamine est enracinée dans la recherche d’un analogue de la phencyclidine qui pourrait être utilisé comme anesthésique pré-chirurgical avec moins de délire d’émergence. Après sa création, la kétamine a été utilisée dans une variété de contextes. Depuis lors, un grand nombre de recherches ont étudié les divers mécanismes d’action antidépresseurs proposés par la kétamine, ainsi que le rôle que ses propriétés pharmacocinétiques et sa voie d’administration jouent dans la production de ses effets antidépresseurs. Les résultats de cette recherche ont été l’approbation éventuelle de l’eskétamine intranasale pour la dépression résistante au traitement par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en mars 2019. Dans cet article, sont examinés l’histoire, la pharmacologie, les études marquantes et les implications futures de l’eskétamine intranasale pour la dépression résistante au traitement.

 

Oral S-ketamine effective after deep brain stimulation in severe treatment-resistant depression and extensive comorbidities.

Veraart JKE, Kamphuis J, Schlegel M, Schoevers RA.

BMJ Case Rep. 2021 Jan 25;14(1):e238135.

Ce rapport de cas décrit un traitement d’entretien réussi avec de la S-kétamine par voie orale chez un patient souffrant de dépression sévère, qui était auparavant résistant à l’électroconvulsivothérapie et à la stimulation cérébrale profonde, et qui présentait également des symptômes psychotiques et obsessionnels compulsifs comorbides.

 

Study protocol for the antidepressant advisor (ADeSS): a decision support system for antidepressant treatment for depression in UK primary care: a feasibility study.

Harrison P, Carr E, Goldsmith K, Young AH, Ashworth M, Fennema D, Barrett B, Zahn R.

BMJ Open. 2020 May 24;10(5):e035905.

The Antidepressant Advisor Study est un essai de faisabilité d’un outil informatisé d’aide à la décision qui utilise un algorithme pour fournir des conseils sur le traitement antidépresseur aux médecins du Royaume-Uni. Cet outil est le premier au Royaume-Uni à mettre en œuvre des lignes directrices nationales sur les directives de traitement antidépresseur dans un outil informatisé d’aide à la décision.

L’étude est un essai de faisabilité contrôlé randomisé en grappes en groupe parallèle où les participants sont aveugles à l’attribution du traitement. Les médecins ont été affectés à deux bras de traitement: (1) le traitement comme d’habitude (TAU) et (2) un outil informatisé d’aide à la décision pour aider au choix des antidépresseurs. L’étude évaluera les taux de recrutement et de perte de suivi, la satisfaction des médecins à l’égard de l’outil et l’impact sur l’utilisation des services de santé. Un coût unitaire de déploiement à long terme significatif sera calculé pour l’outil, et les données d’utilisation des services seront collectées au départ et au suivi pour former une évaluation économique complète d’un essai futur.

 

Hypomania Associated with High Dose Ketamine Treatment.

Hu Y, Kung S, Ozerdem A, Vande Voort J, Singh B, McDonald WM, Riva-Posse P, Frye MA.

Bipolar Disord. 2021 Feb 15.

Depuis plus de 50 ans, la pharmacothérapie pour le trouble dépressif majeur (TDM) s’est étroitement concentrée sur l’amélioration de la neurotransmission monoaminergique, ce qui a abouti à plus de 30 traitements approuvés par la FDA. En revanche, la kétamine, l’antagoniste non compétitif du récepteur N-méthyl D-aspartate (NMDA) glutamatergique, a été «réorientée» en tant qu’antidépresseur à action rapide1; l’énantiomère S-kétamine, ou eskétamine, est maintenant approé par la FDA pour la dépression unipolaire résistante au traitement (TRD).

 

[About the use of ketamine in emergency psychiatric settings].

Sergentanis I, Vibert V, Costanza A, De Néris M, Besson M, Kosel M, Bondolfi G, Ambrosetti J.

Rev Med Suisse. 2021 Feb 10;17(725):303-306.

La kétamine et son énantiomère S, l’eskétamine, se sont révélés être des molécules prometteuses pour leur utilisation en psychiatrie. Largement étudiées pour le traitement de la dépression pharmacorésistante, elles pourraient être utilisées dans des conditions d’urgence et, grâce à leur rapidité d’action, dans deux situations : 1) l’agitation psychomotrice, et 2) l’idéation et le comportement suicidaire aigus (crise suicidaire). En particulier, l’administration par voie intranasale offre une option non invasive, sûre et facile à utiliser. On observe un effet quelques heures à un jour après la prise, qui perdure pendant environ une semaine. Ces molécules représentent une option innovatrice pour le futur et pour une utilisation spécifique aux urgences psychiatriques.

 

Comparative efficacy and side-effect profile of ketamine and esketamine in the treatment of unipolar and bipolar depression: protocol for a systematic review and network meta-analysis.

Zhan Z, Wang X, Chen Q, Xiao Z, Zhang B.

BMJ Open. 2021 Feb 12;11(2):e043457.

Malgré une gamme de médicaments et de thérapies antidépresseurs, environ un tiers des patients ne parviennent pas à se rétablir de manière significative, ce qui entraîne le besoin urgent d’un traitement plus efficace de la dépression. Plusieurs études en ouvert, des essais contrôlés randomisés (ECR) et des méta-analyses ont été menées pour confirmer l’efficacité thérapeutique et les effets secondaires de la kétamine et de l’eskétamine. L’eskétamine est (S) – énantiomère de la kétamine; cependant, il existe des preuves limitées comparant l’eskétamine et la kétamine dans le traitement de la dépression unipolaire et bipolaire ont été publiées jusqu’à présent.

Tous les ECR en double aveugle, comparant l’efficacité et le profil des effets secondaires de la kétamine et de l’eskétamine dans le traitement de la dépression unipolaire et bipolaire, ont été inclus. Nos principaux résultats seront la réponse définie par l’étude lors de l’évaluation des paramètres; abandons en raison d’événements indésirables et d’autres réactions indésirables aux médicaments. Les études publiées ont été récupérées grâce à des recherches pertinentes dans les bases de données. La sélection des références et l’extraction des données ont été effectuées indépendamment par deux chercheurs, résolvant les incohérences par consensus ou par une discussion avec le troisième chercheur. Pour chaque résultat, une méta-analyse en réseau a été entreprise pour synthétiser toutes les preuves. Des méthodes locales et globales ont été utilisées pour évaluer la cohérence. La qualité des preuves contribuant aux estimations du réseau avec l’application Web Confidence in Network Meta-Analysis a été évaluée.

 

Comments to Drs. Bahji, Vazquez, and Zarate.

Drevets WC, Popova V, Daly EJ, Borentain S, Lane R, Cepeda MS, Mathews M, Manji HK, Canuso CM.

J Affect Disord. 2021 Jan 25;283:262-264.

En l’absence d’études en tête-à-tête comparant directement l’efficacité de l’eskétamine intranasale à celle de la kétamine intraveineuse, des conclusions valides concernant l’efficacité comparative ne peuvent pas être tirées sur la base des données existantes d’essais utilisant des conceptions d’études et des populations de patients nettement différentes.

 

Depression: EU approves expanded use of esketamine for rapid reduction of symptoms.

Mahase E.

BMJ. 2021 Feb 10;372:n398.

Le spray nasal à l’eskétamine (vendu sous le nom de Spravato) a été approuvé par la Commission Européenne comme traitement à court terme pour les adultes présentant un épisode modéré à sévère de trouble dépressif majeur.

Le spray, qui doit être administré avec un antidépresseur oral, a été approuvé pour une utilisation dans des situations considérées comme une urgence psychiatrique, afin de réduire rapidement les symptômes dépressifs et le risqué suicidaire.

 

Antidepressant Actions of Ketamine: Potential Role of L-Type Calcium Channels.

Robinson B, Gu Q, Kanungo J.

Chem Res Toxicol. 2021 Feb 10.

Récemment, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l’eskétamine, l’énantiomère S de la kétamine, en tant que médicament thérapeutique à action rapide pour la dépression résistante au traitement. Bien que la kétamine soit connue comme un antagoniste des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDA), les mécanismes sous-jacents de la façon dont elle déclenche un effet antidépresseur, en particulier à des doses sous-anesthésiques, ne sont pas clairs et restent un domaine d’intérêt de recherche en progression. En revanche, une neurotoxicité induite par la kétamine à forte dose (plus que la dose anesthésique) a été rapportée chez des modèles animaux. Il y a eu des progrès dans la compréhension des voies potentielles impliquées dans les effets antidépresseurs induits par la kétamine, dont certains incluent l’antagonisme des récepteurs NMDA, la modulation des canaux calciques voltage-dépendants et la signalisation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Il a souvent été démontré que ces voies étaient liées. Il a été démontré que les canaux calciques de type L dépendants de la tension médient les effets antidépresseurs à action rapide de la kétamine, en particulier impliquant l’induction de la synthèse du BDNF en aval, tandis que la carence en BDNF diminue l’expression des canaux calciques de type L. Cette revue se concentre sur les études rapportées liant les actions antidépressives à action rapide de la kétamine aux canaux calciques de type L dans le but de présenter une perspective sur l’importance de la modulation du calcium intracellulaire dans la médiation des effets du sous-anesthésique (antidépresseur) par rapport à la kétamine à haute dose (anesthésique et neurotoxique potentiel), ce dernier ayant la capacité de réduire le calcium intracellulaire en bloquant les récepteurs NMDA perméables au calcium, ce qui est impliqué dans une neurotoxicité potentielle.

 

Cost-per-remitter with esketamine nasal spray versus standard of care for treatment-resistant depression.

Desai U, Kirson NY, Guglielmo A, Le HH, Spittle T, Tseng-Tham J, Shawi M, Sheehan JJ.

J Comp Eff Res. 2021 Feb 10.

Estimer le coût par remetteur avec esketamine spray nasal plus un antidépresseur oral (ESK + AD oral) versus AD oral plus placebo nasal (AD oral + PBO) chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement.

Un modèle basé sur Excel a été développé pour estimer le coût par remetteur pour ESK + AD orale versus AD + PBO orale sur 52 semaines du point de vue de plusieurs payeurs américains. Les critères d’évaluation cliniques et les entrants de coût ont été dérivés respectivement d’essais cliniques et de la littérature.

Dans le scénario de base, le coût par expéditeur pour ESK + oral AD et oral AD + PBO était le suivant: Commercial: 85 808 $ US contre 100 198 $ US; Medicaid: 76 236 $ US contre 96 067 $ US; Affaires des anciens combattants: 77 765 $ US contre 104 519 $ US; et Réseau de prestation intégré: 103 924 $ US contre 142 766 $ US.

Les résultats suggèrent que ESK + AD par voie orale est un traitement alternatif rentable pour la dépression résistante au traitement par rapport à l’AD + PBO par voie orale.

 

The effect of intravenous, intranasal, and oral ketamine in mood disorders: A meta-analysis.

McIntyre RS, Carvalho IP, Lui LMW, Majeed A, Masand PS, Gill H, Rodrigues NB, Lipsitz O, Coles AC, Lee Y, Tamura JK, Iacobucci M, Phan L, Nasri F, Singhal N, Wong ER, Subramaniapillai M, Mansur R, Ho R, Lam RW, Rosenblat JD.

J Affect Disord. 2020 Nov 1;276:576-584.

La kétamine est établie comme traitement rapide et efficace chez les adultes souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). La disponibilité de différentes formulations et voies de distribution appelle la nécessité d’évaluer les tailles d’effet relatives.

La taille de l’effet en ce qui concerne la réduction des symptômes de dépression pour chaque formulation et voie d’administration a été comparée à des moments distincts (c’est-à-dire 24 h, 2 à 6 jours, 7 à 20 jours, 21 à 28 jours) chez les adultes atteints de TRD. Une méta-analyse à effets aléatoires a été menée pour évaluer la taille de l’effet sur les voies d’administration intraveineuse, intranasale et orale. Une analyse a également été menée pour évaluer la taille de l’effet de la kétamine racémique sur l’eskétamine.

La taille de l’effet combiné pour la kétamine / eskétamine intranasale à 24 h était de g = 1,247 (n = 5, IC à 95%: 0,591-1,903, p <0,01). À 2-6 jours, la taille d’effet regroupée pour la kétamine / eskétamine intraveineuse était g = 0,949 (n = 14, IC à 95%: -0,308-2,206, p = 0,139). À 7-20 jours, la kétamine intranasale avait une taille d’effet groupée de g = 1,018 (n = 4, IC à 95%: 0,499-1,538, p <0,01). À 21-28 jours, la kétamine orale avait une taille d’effet groupée de g = 0,633 (n = 2, IC à 95%: 0,368-0,898, p <0,01).

Des études comparatives supplémentaires sont nécessaires en ce qui concerne l’efficacité des différentes formulations et voies d’administration.

L’efficacité à court terme de la kétamine / eskétamine intraveineuse et intranasale chez les adultes atteints de TRD a été établie. L’interprétation de l’efficacité de la kétamine par voie orale était limitée par la nécessité d’études avec des échantillons plus importants sur des sites indépendants. Aucune conclusion concernant l’efficacité comparative des formulations et des voies d’administration disparates ne peut être tirée de cette analyse. Des études comparatives directes sont nécessaires pour éclairer davantage les options de traitement de la TRD.

 

Development of a patient decision aid for treatment resistant depression.

Shillington AC, Langenecker SA, Shelton RC, Foxworth P, Allen L, Rhodes M, Pesa J, Williamson D, Rovner MH.

J Affect Disord. 2020 Oct 1;275:299-306.

La prise de décision partagée (SDM) implique que les patients et les cliniciens choisissent le traitement conjointement. La SDM en santé mentale est entravée par le manque d’outils de soutien bien développés. Nous décrivons une aide à la décision du patient (PDA) basée sur des preuves pour faciliter la MJF pour la dépression résistante au traitement (TRD) suivant les normes du US National Quality Forum qui sont basées sur les normes internationales d’aide à la décision des patients (IPDAS).

Un PDA en ligne a été développé par un comité directeur multidisciplinaire composé de cliniciens, de défenseurs des patients, de patients et d’un scientifique décisionnel. Le développement comprenait la création de contenu cohérent avec les domaines de prise de décision qui sont influencés par les préférences des patients dans la TRD. Le développement a été guidé par une revue de la littérature, des conférences téléphoniques / discussions de groupe, des entretiens avec des patients et des cliniciens (N = 8), des groupes de discussion sur l’alphabétisation élevée et faible (N = 11) et une étude pilote (N = 5). Le PDA présente des informations sur les risques-avantages dans des domaines (par exemple, efficacité, mode d’administration, effets secondaires, coût) et comprend des exercices de clarification des valeurs. Les patients de l’étude pilote ont reçu l’échelle de conflit décisionnel (DCS) et l’échelle d’auto-efficacité de décision (DSES) avant et après l’interaction PDA et la SDM du clinicien.

Au cours du projet pilote, avant l’interaction PDA, le score DCS moyen (écart-type) était de 42,2 (14,4) et le score DSES était de 86,0 (14,6) sur 100. Suite à l’interaction PDA et SDM, le DCS a diminué (amélioré) à 28,1 (SD 4,1) et DSES augmenté à 95,5 (6,7). Tous les patients ont reconnu que le PDA les a aidés à: reconnaître les avantages et les inconvénients des options; comprendre comment les traitements ont été administrés, les effets secondaires possibles et la probabilité de bénéfices; reconnaître ce qui était important par rapport à la décision; organiser des réflexions et préparer une discussion avec leur clinicien.

Ce PDA peut prendre en charge SDM dans TRD. Un essai futur pour déterminer l’impact de l’actuel DMS sur la qualité de la prise de décision est justifié. Il met également en évidence les lacunes des essais comparatifs d’efficacité qui pourraient guider une prise de décision partagée équitable.

 

The effectiveness of repeated intravenous ketamine on depressive symptoms, suicidal ideation and functional disability in adults with major depressive disorder and bipolar disorder: Results from the Canadian Rapid Treatment Center of Excellence.

McIntyre RS, Rodrigues NB, Lee Y, Lipsitz O, Subramaniapillai M, Gill H, Nasri F, Majeed A, Lui LMW, Senyk O, Phan L, Carvalho IP, Siegel A, Mansur RB, Brietzke E, Kratiuk K, Arekapudi AK, Abrishami A, Chau EH, Szpejda W, Rosenblat JD.

J Affect Disord. 2020 Sep 1;274:903-910.

Contexte: L’efficacité, la tolérabilité et l’innocuité de la kétamine intraveineuse (IV) chez les adultes souffrant de dépression résistante au traitement (TRD) recevant des soins dans des contextes réels sont insuffisamment caractérisées. Ici, les résultats d’une étude rétrospective naturaliste sont présentés à partir d’une clinique canadienne de kétamine IV ambulatoire.

Des adultes (N = 213; Mage = 45) avec un trouble dépressif majeur ou un trouble bipolaire, avec un minimum de résistance aux antidépresseurs de stade 2, ont reçu de la kétamine IV dans une clinique multidisciplinaire communautaire. Le critère de jugement principal était le changement entre le départ et la post-perfusion 4 dans le Quick Inventory for Depression Symptomatology-Self Report-16 (QIDS-SR16; n = 190). Les mesures secondaires comprenaient les taux de réponse et de rémission mesurés par QIDS-SR16, les changements entre le départ et le point final dans l’échelle de trouble d’anxiété généralisée-7 (GAD-7; n = 188) et l’échelle de handicap de Sheehan (SDS; n = 168).

Une amélioration significative de la sévérité totale des symptômes dépressifs (p <0,0001) a été observée après quatre perfusions de kétamine IV 0,5-0,75 mg / kg. De plus, le taux de réponse (changement du score total QIDS-SR16 ≥ 50%) était de 27% et le taux de rémission (score total QIDS-SR16 ≤ 5) était de 13%. Les patients recevant de la kétamine IV ont présenté des effets anxiolytiques (p <0,0001,), une fonction psychosociale globale améliorée (p <0,0001) et une réduction des idées suicidaires (p <0,0001). Par rapport à la perfusion initiale, la sévérité de la dissociation a été considérablement réduite lors des perfusions suivantes.

Il s’agissait d’une étude rétrospective naturaliste, sans groupe témoin.

La kétamine IV était sûre, bien tolérée et efficace pour améliorer les symptômes de dépression, d’anxiété et de déficience fonctionnelle dans une cohorte bien caractérisée d’adultes atteints de TRD.

 

Appraising esketamine nasal spray for the management of treatment-resistant depression in adults: Number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed.

Citrome L, DiBernardo A, Singh J.

J Affect Disord. 2020 Jun 15;271:228-238.

Cette étude post hoc a évalué la base de données probantes de l’eskétamine en vaporisateur nasal pour la prise en charge de la dépression résistante au traitement (TRD) en utilisant le nombre nécessaire à traiter (NNT), le nombre nécessaire pour nuire (NNH) et la probabilité d’être aidé ou blessé ( LHH).

Les sources de données étaient quatre études de phase III randomisées en double aveugle, y compris deux études positives (dose aiguë flexible; entretien) chez des patients atteints de TRD. Résultats clés de l’étude d’efficacité: réponse aiguë (diminution ≥ 50% par rapport à la valeur de départ sur le score total de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg [MADRS]), rémission aiguë (scores MADRS ≤ 12). NNT, NNH ont été calculés pour l’eskétamine spray nasal + antidépresseur oral nouvellement initié (eskétamine + AD) versus placebo + AD.

Dans l’étude pivotale aiguë à dose flexible, la réponse MADRS (63,4% vs 49,5%) et la rémission (48,2% vs 30,3%) à 4 semaines ont abouti à un NST de 8 et 6 pour l’eskétamine + AD vs placebo + AD . Les valeurs de NNH <10 comprenaient la dissociation (26,1% contre 3,7%), les vertiges (26,1% contre 2,8%), les nausées (26,1% contre 6,4%), les étourdissements (20,9% contre 4,6%) et la dysgueusie (24,3% contre 11,9%). Les taux d’abandon en raison d’événements indésirables (EI) (7,0% contre 0,9%) ont donné NNH = 17. La LHH comparant la rémission MADRS à l’arrêt en raison d’un EI était de 17 contre 6. L’utilisation d’entretien d’eskétamine + AD a démontré des valeurs NNT <10 pour la rechute et / ou le maintien de la rémission. Dans l’étude d’entretien, l’arrêt en raison d’un EI (2,6% contre 2,1%) a donné NNH = 178 (non significatif).

Seuls les résultats dichotomiques ont été inclus.

NNT <10 pour les résultats d’efficacité suggère un bénéfice potentiel de l’eskétamine + AD pour l’utilisation aiguë et d’entretien. La LHH était favorable: l’esketamine + AD était 3 fois plus susceptible d’entraîner une rémission aiguë par rapport aux arrêts dus à un EI.

 

Development of the Ketamine Side Effect Tool (KSET).

Short B, Dong V, Gálvez V, Vulovic V, Martin D, Bayes AJ, Zarate CA, Murrough JW, McLoughlin DM, Riva-Posse P, Schoevers R, Fraguas R, Glue P, Fam J, McShane R, Loo CK.

J Affect Disord. 2020 Apr 1;266:615-620.

Il n’existe actuellement aucun outil d’évaluation systématique et spécifique pour la surveillance et la notification des effets secondaires liés à la kétamine. Notre objectif était de développer un outil complet sur les effets secondaires de la kétamine (KSET) pour capturer les effets secondaires aigus et à long terme associés aux traitements répétés à la kétamine.

Sur la base de données de revue systématique et de recherches cliniques, nous avons rédigé une liste des effets secondaires les plus fréquemment rapportés. La validation du contenant et du contenu a été obtenue grâce aux commentaires de collaborateurs ayant une expertise en psychiatrie et en anesthésie, le pilotage d’essais cliniques et une technique Delphi modifiée impliquant dix experts internationaux.

La version finale se composait de quatre formulaires qui collectent des informations à des moments précis: dépistage, référence, immédiatement après un traitement unique et suivi à plus long terme. Des instructions ont été élaborées pour guider les utilisateurs et promouvoir une utilisation cohérente.

Une évaluation plus approfondie de la faisabilité, de la validité du concept et de la fiabilité est nécessaire et est prévue sur plusieurs sites internationaux.

L’outil structuré des effets secondaires de la kétamine (KSET) a été développé, avec confirmation du contenu et de la validité apparente via un processus de consensus Delphi. Cet outil est opportun, étant donné le peu de données sur l’innocuité, la tolérabilité et le potentiel d’abus de la kétamine à long terme, et son adoption récente, à l’échelle international, comme traitement clinique de la dépression. Bien que basé sur des données d’études sur la dépression, le KSET a une applicabilité potentielle pour la kétamine (ou ses dérivés) utilisée dans d’autres troubles médicaux, y compris la douleur chronique. Nous recommandons son utilisation pour les scénarios de recherches et cliniques, y compris les registres de données.

 

Adjunctive intranasal esketamine for major depressive disorder: A systematic review of randomized double-blind controlled-placebo studies.

Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, Zheng W, Jiang WL, Sim K, Ungvari GS, Huang X, Huang XX, Ning YP, Xiang YT.

J Affect Disord. 2020 Mar 15;265:63-70.

Il s’agit d’une méta-analyse d’essais randomisés en double aveugle contrôlés contre placebo (ECR) examinant l’efficacité, la tolérabilité et l’innocuité de l’eskétamine intranasale dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM).

La différence moyenne standardisée (DMS), le risque relatif (RR) et leurs intervalles de confiance à 95% (IC) ont été calculés à l’aide de RevMan version 5.3.

Quatre ECR avec 7 bras actifs couvrant 708 patients atteints de TDM sous eskétamine intranasale (n = 419) et placebo (n = 289) ont été inclus. Par rapport au placebo, l’eskétamine intranasale d’appoint était associée à une réponse définie par l’étude significativement plus élevée (RR = 1,39, IC à 95%: 1,18 à 1,64, P <0,0001) et à une rémission (RR = 1,42, IC à 95%: 1,17 à 1,72, P = 0,0004) lors de l’évaluation du point final. L’eskétamine intranasale avait une plus grande réponse définie par l’étude à partir de 2 h (RR = 2,77, IC à 95%: 1,62 à 4,76, P = 0,0002), atteignant un pic à 24 h (RR = 5,42, IC à 95%: 1,38 à 21,20, P = 0,02 ), et au moins pendant 28 jours (RR = 1,36, IC à 95%: 1,16 à 1,58, P = 0,0001). De même, l’eskétamine intranasale avait une rémission définie par l’étude significativement plus élevée à partir de 2 h (RR = 7,71, IC à 95%: 2,16 à 27,55, P = 0,002), atteignant un pic à 24 h (RR = 6,87, IC à 95%: 1,55 à 30,35, P = 0,01), et durant 28 jours (RR = 1,38, IC à 95%: 1,11 à 1,72, P = 0,004). L’eskétamine intranasale avait un taux d’abandon significativement plus élevé en raison de l’intolérance (RR = 3,50, IC à 95%: 1,38 à 8,86, P = 0,008). Les abandons pour toutes raisons et l’inefficacité étaient similaires entre les deux groupes.

L’eskétamine intranasale semble avoir un effet antidépresseur ultra-rapide pour le TDM, au moins pendant 28 jours. L’effet thérapeutique à long terme et l’innocuité de l’eskétamine intranasale doivent être examinés plus avant dans des ECR à grande échelle.

 

Efficacy and safety of adjunctive therapy using esketamine or racemic ketamine for adult treatment-resistant depression: A randomized, double-blind, non-inferiority study.

Correia-Melo FS, Leal GC, Vieira F, Jesus-Nunes AP, Mello RP, Magnavita G, Caliman-Fontes AT, Echegaray MVF, Bandeira ID, Silva SS, Cavalcanti DE, Araújo-de-Freitas L, Sarin LM, Tuena MA, Nakahira C, Sampaio AS, Del-Porto JA, Turecki G, Loo C, Lacerda ALT, Quarantini LC.

J Affect Disord. 2020 Mar 1;264:527-534.

La kétamine et ses énantiomères ont récemment été mis en évidence comme l’une des options thérapeutiques les plus efficaces dans la dépression réfractaire. Cependant, la kétamine racémique et l’eskétamine n’ont pas été directement comparées. Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’eskétamine par rapport à la kétamine chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD).

Il s’agit d’un essai clinique de non-infériorité, randomisé, en double aveugle, contrôlé actif, bicentrique, avec deux groupes parallèles. Les participants ont été assignés au hasard à une perfusion intraveineuse unique de 40 minutes de kétamine 0,5 mg / kg ou d’eskétamine 0,25 mg / kg. Le critère de jugement principal était la différence des taux de rémission pour la dépression 24 h après l’intervention en utilisant l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS), avec une marge de non-infériorité de 20%.

63 sujets ont été inclus et assignés au hasard (29 pour recevoir de la kétamine et 34 pour recevoir de l’eskétamine). À 24 h, 24,1% des participants du groupe kétamine et 29,4% des participants du groupe eskétamine ont présenté une rémission, avec une différence de 5,3% (95% CILB -13,6%), confirmant la non-infériorité. Les scores MADRS sont passés de 33 (SD 9,3) à 16,2 (SD 10,7) dans le groupe kétamine et de 33 (SD 5,3) à 17,5 (SD 12,2) dans le groupe eskétamine, avec une différence de -5,27% (95% CILB, – 13.6). Les deux groupes ont présenté des effets secondaires légers similaires.

L’eskétamine n’était pas inférieure à la kétamine pour le TRD 24 h après la perfusion. Les deux traitements étaient efficaces, sûrs et bien tolérés.

 

Panic disorder: A review of treatment options.

Ziffra M.

Ann Clin Psychiatry. 2021 Feb 1;33(1):e22-e31.

Le trouble panique (MP) est une maladie dévastatrice, avec de nombreux patients présentant une incapacité fonctionnelle importante et beaucoup n’atteignant pas une rémission complète avec des traitements pharmacologiques et psychothérapeutiques de première ligne.

Une recherche dans les bases de données PubMed, Cochrane Library et PsychINFO a été utilisée pour identifier les publications axées sur le traitement factuel de la MP.

Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les benzodiazépines sont des traitements pharmacologiques de première intention standard pour la MP. De nombreux autres antidépresseurs peuvent être considérés comme des alternatives aux ISRS, y compris les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline, les agents multimodaux de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase et la mirtazapine. Certains anticonvulsivants et antipsychotiques peuvent être utiles; cependant, la base de données probantes est limitée. La buspirone, les bêtabloquants et l’hydroxyzine peuvent être considérés comme des agents de troisième intention. Actuellement, il existe un minimum de données en faveur de l’utilisation de la thérapie électroconvulsive ou de la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS). Il existe très peu de preuves justifiant l’utilisation de cannabis médical ou de suppléments en vente libre pour la MP, et ces traitements présentent un risque d’effets indésirables. La recherche soutient fortement l’utilisation de la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) pour la MP.

De nombreuses options existent pour la gestion de la MP. Les traitements avec les preuves les plus solides comprennent les ISRS, d’autres antidépresseurs et la TCC. Des interventions plus récentes approuvées pour le traitement de la dépression, telles que les agents multimodaux sérotoninergiques, la kétamine et la rTMS, méritent une enquête plus approfondie pour une utilisation dans la MP.

 

Recent developments in geriatric psychopharmacology.

Aftab A, Lam J, Liu F, Ghosh A, Sajatovic M.

Expert Rev Clin Pharmacol. 2021 Jan 26.

Il est de plus en plus nécessaire de s’attaquer au fardeau des troubles psychiatriques gériatriques. Les développements récents concernant la psychiatrie gériatrique se sont concentrés sur la maladie d’Alzheimer (MA), la dépression sévère / réfractaire et le cancer / les soins de fin de vie.

Il s’agit d’une revue narrative non systématique (bases de données et sites Web de recherche: PubMed, Google Scholar, Medscape, ClinicalTrials.gov; se concentrant sur les 6 dernières années), et couvre les développements des thérapies modificatrices de la maladie pour la MA, le diagnostic les radiotraceurs pour la MA, les médicaments pour les symptômes neuropsychiatriques de la démence, la kétamine / eskétamine, les psychédéliques et les cannabinoïdes.

Les essais en cours sur les agents anti-amyloïdes se sont concentrés sur les personnes atteintes de la MA très précoce; plusieurs agents sont en cours d’investigation de phase 3 et l’aducanumab est en cours d’examen par la FDA. Les scans TEP amyloïde et tau ont été approuvés par la FDA pour aider au diagnostic de la MA. Les produits pharmaceutiques prometteurs pour les symptômes neuropsychiatriques de la démence comprennent la pimavansérine, le brexpiprazole, l’escitalopram, le dextrométhorphane / quinidine et le lithium. L’eskétamine, bien qu’approuvée pour la dépression résistante au traitement chez les adultes en général, n’a pas démontré son efficacité chez les patients âgés dans un essai de phase III. Il existe des preuves préliminaires du bénéfice de la psychothérapie psychédélique dans la dépression / l’anxiété en fin de vie et liées au cancer. Les preuves de l’utilisation des cannabinoïdes font actuellement défaut.

 

Esketamine/ketamine for treatment-resistant depression.

Lacerda ALT.

Braz J Psychiatry. 2020 Nov-Dec;42(6):579-580.

L’action antidépressive de la kétamine semble être liée à la modulation de différentes voies de signalisation qui ont été impliquées dans la physiopathologie de la dépression. La kétamine provoque une forte augmentation de la libération de glutamate et de dopamine dans le cortex préfrontal. Elle inverse également rapidement les effets du stress chronique, tels que la diminution de la densité des épines dendritiques et la perte de synapse dans le cortex préfrontal. L’amélioration de la neuroplasticité dans les régions cérébrales impliquées dans la physiopathologie de la dépression, comme l’hippocampe et le cortex préfrontal, a été liée à une synthèse protéique accrue associée à l’activation du récepteur du facteur neurotrophique dérivé du cerveau, le récepteur de la tropomyosine kinase B (TrkB), ainsi qu’à la désactivation du facteur d’élongation eucaryote 2 (eEF2). En outre, l’activation de la voie mammifère cible de la rapamycine (mTOR) entraîne une augmentation de l’expression des protéines synaptiques. De plus, la kétamine affecte le fonctionnement de nombreux effecteurs cellulaires du processus inflammatoire local très tôt dans son évolution grâce à une action directe sur les mécanismes clés de l’immunité innée.

 

Oral S-ketamine effective after deep brain stimulation in severe treatment-resistant depression and extensive comorbidities.

Veraart JKE, Kamphuis J, Schlegel M, Schoevers RA.

BMJ Case Rep. 2021 Jan 25;14(1):e238135.

Cette étude de cas décrit un traitement d’entretien réussi avec de la S-kétamine par voie orale chez un patient souffrant de dépression sévère, qui était auparavant résistant à la sismothérapie et à la stimulation cérébrale profonde, et qui présentait également des symptômes psychotiques et obsessionnels compulsifs comorbides.

 

Ketamine-induced urological toxicity: potential mechanisms and translation for adults with mood disorders receiving ketamine treatment.

Ng J, Lui LMW, Rosenblat JD, Teopiz KM, Lipsitz O, Cha DS, Xiong J, Nasri F, Lee Y, Kratiuk K, Rodrigues NB, Gill H, Subramaniapillai M, Mansur RB, Ho R, Cao B, McIntyre RS.

Psychopharmacology (Berl). 2021 Jan 23.

Il a été démontré que la kétamine intraveineuse (IV) a des effets antidépresseurs rapides et robustes chez les adultes atteints de dépression résistante au traitement (TRD). Une toxicité urologique a été observée chez les consommateurs chroniques de kétamine, comme en témoigne la dysuria et l’hématurie. L’observation précédente fournit la base pour évaluer si la toxicité urologique induite par la kétamine (KIUT) est associée à des doses sous-anesthésiques de kétamine (0,5-1,0 mg / kg) chez les adultes souffrant de troubles de l’humeur. L’objectif primordial de cet article est d’identifier les mécanismes potentiels de KIUT qui semblent dépendre de la dose et de la fréquence. Les recherches disponibles indiquent que la kétamine à haute fréquence est associée à une perturbation de la barrière urothéliale ainsi qu’à une toxicité directe de la kétamine (c’est-à-dire une diminution de l’expression des protéines de jonction) dans le KIUT de la vessie. La consommation chronique et à haute fréquence de kétamine est également associée à une inflammation de la vessie induite par une inflammation neurogène et IgE. D’autres causes non mutuellement exclusives sont l’hyperplasie nerveuse, l’hypersensibilité, l’apoptose cellulaire, les lésions microvasculaires et la surexpression de gènes cancérigènes. Nonobstant les preuves de KIUT chez les consommateurs de kétamine, il n’y a aucune preuve que le traitement par la kétamine et / ou l’eskétamine chez les adultes souffrant de troubles de l’humeur soit associé à KIUT. Cependant, tous les patients recevant de la kétamine / eskétamine pour le traitement des troubles de l’humeur doivent être interrogés sur les symptômes génito-urinaires pendant l’administration aiguë et, le cas échéant, d’entretien.

 

Safety, Tolerability, and Real-World Effectiveness of Intravenous Ketamine in Older Adults With Treatment-Resistant Depression: A Case Series.

Lipsitz O, Di Vincenzo JD, Rodrigues NB, Cha DS, Lee Y, Greenberg D, Teopiz KM, Ho RC, Cao B, Lin K, Subramaniapillai M, Flint AJ, Kratiuk K, McIntyre RS, Rosenblat JD.

Am J Geriatr Psychiatry. 2021 Jan 9:S1064-7481(21)00002-6.

Évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de doses répétées de kétamine intraveineuse (IV) chez les adultes plus âgés (c.-à-d. ≥ 60 ans) souffrant de dépression résistante au traitement.

Dans cette série de cas, 53 adultes plus âgés (Mage = 67, SD = 6; 57% de femmes [n = 30]) ont reçu 4 perfusions IV de kétamine, administrées sur 1 à 2 semaines. L’efficacité de la kétamine IV a été mesurée à l’aide du Quick Inventory for Depressive Symptomatology-Self Report 16 (QIDS-SR16) environ 2 jours après les perfusions 1 à 3 et 1 à 2 semaines après la perfusion. immédiatement après et 20 minutes après chaque perfusion. La tolérance a été évaluée par la notification systématique des événements indésirables apparus pendant le traitement pendant et après chaque perfusion, en plus des symptômes de dissociation mesurés à l’aide de l’échelle des états dissociatifs administrés par le clinicien. La réponse partielle (amélioration symptomatique de 25% à 50% par rapport à l’inclusion), la réponse (amélioration symptomatique ≥ 50% par rapport à l’inclusion), les améliorations cliniquement significatives (amélioration symptomatique ≥ 25% par rapport à l’inclusion) et les taux de rémission (QIDS-SR16 ≤ 5) ont également été calculé.

Les participants ont signalé une diminution significative des symptômes dépressifs (c.-à-d. Mesurés par le QIDS-SR16) avec des perfusions répétées de kétamine (F (4, 92) = 7,412, p <0,001). Le score moyen QIDS-SR16 était de 17,12 (ET = 5,33) au départ et a diminué à 12,52 (ET = 5,79) après 4 perfusions. Après 4 perfusions, 31% (n = 8) des participants ont partiellement répondu à la kétamine IV, 27% (n = 7) ont répondu, 58% (n = 15) ont connu des améliorations cliniquement significatives et 10% (n = 3) ont obtenu une rémission. Trente-six participants (69%) ont présenté une hypertension liée au traitement au cours d’au moins une perfusion et 10 (19%) ont nécessité une intervention avec un antihypertenseur. La somnolence était l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté (50% des perfusions; n = 73).

La kétamine était associée à une hypertension transitoire apparue sous traitement. Les taux de réponse et de rémission étaient comparables à ceux rapportés dans les échantillons adultes généraux. Les résultats sont limités par la nature ouverte de l’examen des dossiers de cette étude.

 

Spotlight on Pimavanserin Tartrate and Its Therapeutic Potential in the Treatment of Major Depressive Disorder: The Evidence to Date.

Soogrim V, Ruberto VL, Murrough J, Jha MK.

Drug Des Devel Ther. 2021 Jan 13;15:151-157.

Le trouble dépressif majeur (TDM) est largement répandu et l’une des principales causes d’incapacité. Les résultats du traitement restent sous-optimaux avec 1 patient sur 3 avec TDM répondant de manière inadéquate aux antidépresseurs couramment utilisés. La pimavansérine, un antipsychotique atypique qui module la neurotransmission sérotoninergique en se liant sélectivement aux sous-types des récepteurs de la sérotonine (2A et 2C) et sans activité dopaminergique, peut avoir le potentiel comme traitement d’appoint du TDM. Dans un essai de phase 2 (n = 203), l’ajout de pimavansérine, par rapport au placebo, à un traitement stable avec des antidépresseurs a été associé à une plus grande réduction du score de l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton à 17 éléments [HAMD, moyennes des moindres carrés (intervalle de confiance à 95% ) de -1,7 (-0,03, -3,37), p = 0,039]. En outre, le traitement par la pimavansérine a été associé à une amélioration significativement plus importante des symptômes spécifiques associés à la dépression tels que la fonction sexuelle altérée, l’anxiété, la somnolence et l’irritabilité. Cependant, la disponibilité de la pimavansérine pour les soins cliniques des patients atteints de TDM reste incertaine. Les principaux résultats des études de phase 3 (n = 298) qui ont été annoncés par le promoteur ont révélé des réductions similaires de l’HAMD (réduction moyenne de la ligne de base à la semaine 5 de 9,0 et 8,1, p = 0,296) et des taux d’événements indésirables (58,1 % et 54,7%) avec ajout de pimavansérine et de placebo respectivement à un traitement stable avec des antidépresseurs. Compte tenu du bénéfice potentiel pour des symptômes spécifiques tels que la fonction sexuelle altérée, l’anxiété et les troubles du sommeil / de l’éveil, des études futures qui enrichiront ces symptômes peuvent être nécessaires pour clarifier l’utilité de la pimavansérine d’appoint dans le traitement des patients atteints de TDM.

 

Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial.

Daly EJ, Trivedi MH, Janik A, Li H, Zhang Y, Li X, Lane R, Lim P, Duca AR, Hough D, Thase ME, Zajecka J, Winokur A, Divacka I, Fagiolini A, Cubala WJ, Bitter I, Blier P, Shelton RC, Molero P, Manji H, Drevets WC, Singh JB.

JAMA Psychiatry. 2019 Sep 1;76(9):893-903.

Des études contrôlées ont montré l’efficacité à court terme de l’eskétamine pour la dépression résistante au traitement (TRD), mais les effets à long terme restent à établir.

Évaluer l’efficacité de l’eskétamine en spray nasal plus un antidépresseur oral par rapport à un antidépresseur oral plus un placebo en spray nasal pour retarder la rechute des symptômes dépressifs chez les patients atteints de TRD en rémission stable après un traitement d’induction et d’optimisation d’eskétamine en spray nasal plus un antidépresseur oral .

Dans cette étude de phase 3, multicentrique, à double insu et randomisée sur le sevrage menée du 6 octobre 2015 au 15 février 2018 dans des centres de référence ambulatoires, 705 adultes atteints de TRD confirmée de manière prospective ont été recrutés; 455 sont entrés dans la phase d’optimisation et ont été traités avec un spray nasal d’eskétamine (56 ou 84 mg) plus un antidépresseur oral. Après 16 semaines de traitement à l’eskétamine, 297 ayant obtenu une rémission stable ou une réponse stable sont entrés dans la phase de sevrage randomisé.

Les patients qui ont obtenu une rémission stable et ceux qui ont obtenu une réponse stable (sans rémission) ont été randomisés 1: 1 pour poursuivre l’eskétamine en spray nasal ou interrompre le traitement par eskétamine et passer au placebo en spray nasal, le traitement par antidépresseur oral étant poursuivi dans chaque groupe.

Le temps de rechute a été examiné chez les patients ayant obtenu une rémission stable, tel qu’évalué à l’aide d’un test de combinaison pondérée du log-rank.

Parmi les 297 adultes (âge moyen [ET], 46,3 [11,13] ans; 197 [66,3%] femmes) qui sont entrés dans la phase d’entretien randomisée, 176 ont obtenu une rémission stable; 24 (26,7%) dans le groupe eskétamine et antidépresseur et 39 (45,3%) dans le groupe antidépresseur et placebo ont connu une rechute (log-rank P = .003, nombre nécessaire pour traiter [NNT], 6). Parmi les 121 qui ont obtenu une réponse stable, 16 (25,8%) dans le groupe eskétamine et antidépresseur et 34 (57,6%) dans le groupe antidépresseur et placebo ont connu une rechute (log-rank P <0,001, NST, 4). Le traitement à l’eskétamine et aux antidépresseurs a réduit le risque de rechute de 51% (hazard ratio [HR], 0,49; IC à 95%, 0,29-0,84) chez les patients ayant obtenu une rémission stable et de 70% (HR, 0,30; IC à 95%, 0,16-0,55) ) parmi ceux qui ont obtenu une réponse stable par rapport à un traitement antidépresseur et placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par eskétamine après la randomisation étaient la dysgueusie transitoire, les vertiges, la dissociation, la somnolence et les étourdissements (incidence, 20,4% -27,0%), chacun rapporté chez moins de patients (<7%) traités par un antidépresseur et placebo.

Pour les patients atteints de TRD qui ont présenté une rémission ou une réponse après un traitement par eskétamine, la poursuite du spray nasal par eskétamine en plus du traitement par antidépresseur oral a entraîné une supériorité cliniquement significative dans le retard de la rechute par rapport à un antidépresseur plus placebo.

 

At baseline patients treated with esketamine have higher burden of disease than other patients with treatment resistant depression: Learnings from a population based study.

Cepeda MS, Kern DM, Canuso CM.

Depress Anxiety. 2021 Jan 21.

Il est essentiel d’évaluer qui est traité avec un nouveau médicament émergent, comme l’eskétamine, pour mieux comprendre comment il est utilisé dans le monde réel et les effets du médicament.

Analyse rétrospective à l’aide de deux grandes bases de données américaines sur les soins de santé qui comprenaient des patients assurés et Medicaid. Les patients traités par eskétamine ont été identifiés et leurs caractéristiques de base décrites et comparées aux caractéristiques de base des patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD) et des patients subissant une stimulation magnétique transcrânienne (TMS). Pour quantifier les différences, des différences moyennes standardisées ont été calculées.

Dans la base de données, 418 patients assurés ont été traités par esketamine et 830 047 patients étaient dans le groupe TRD. De grandes différences dans les caractéristiques de base ont été observées. Les patients du groupe eskétamine étaient plus susceptibles d’avoir une dépression sévère, des pensées suicidaires et des traitements antérieurs par TMS ou électroconvulsivothérapie que le groupe témoin TRD. Les patients du groupe eskétamine présentaient plus de troubles psychiatriques comorbides (trouble anxieux, troubles de stress post-traumatique, troubles liés à l’usage de substances) et une exposition plus élevée aux antipsychotiques, antiépileptiques, hypnotiques et sédatifs. En termes de santé générale, les patients du groupe eskétamine ont eu beaucoup plus de visites ambulatoires, étaient plus susceptibles de souffrir de douleurs chroniques et de scores de comorbidité de Charlson plus élevés, un prédicateur de la mortalité. Les résultats étaient similaires pour les populations Medicaid et TMS.

Les patients traités par eskétamine ont une charge de morbidité plus élevée que les autres patients atteints de TRD. Dans toute étude comparative sur l’efficacité ou l’innocuité dans le monde réel, ces différences doivent être comprises et prises en compte pour produire des résultats valides.

 

[Psychiatry].

Khazaal Y, Elowe J, Kloucek P, Preisig M, Tadri M, Vandeleur C, Vandenberghe F, Verloo H, Ros T, Von Guntenb A.

Rev Med Suisse. 2021 Jan 13;17(720-1):85-89.

La pandémie de Covid-19 a un impact majeur sur la psychiatrie par ses conséquences sociales et l’effet direct possible de certaines formes de Covid-19 sur la santé mentale. Pendant cette crise, l’accessibilité de la technologie rencontre un état de nécessité, qui a propulsé la télépsychiatrie de l’ombre vers la lumière. L’apport de plusieurs technologies (i.e. réalité virtuelle, actigraphie, psychiatrie computationnelle) combinant données cliniques et neurosciences souligne la grande variabilité neurocomportementale même au sein d’une même catégorie diagnostique, appelant à une plus grande précision dans les offres thérapeutiques comme suggéré par ex. par les développements du neurofeedback. La place de l’eskétamine intranasale dans la panoplie des traitements antidépresseurs de la dépression résistante n’a pas encore été définie.

 

Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus an Oral Antidepressant in Elderly Patients With Treatment-Resistant Depression-TRANSFORM-3.

Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y, Lane R, Lim P, Morrison RL, Hough D, Manji H, Drevets WC, Sanacora G, Steffens DC, Adler C, McShane R, Gaillard R, Wilkinson ST, Singh JB.

Am J Geriatr Psychiatry. 2020 Feb;28(2):121-141.

Les patients âgés souffrant de dépression majeure ont un pronostic plus sombre, sont moins réactifs au traitement et présentent un déclin fonctionnel plus important que les patients plus jeunes, ce qui souligne la nécessité d’un traitement efficace.

Cette étude de phase 3 en double aveugle a randomisé des patients atteints de dépression résistante au traitement (TRD) ≥ 65 ans (1: 1) pour un spray nasal d’eskétamine dosé de manière flexible et un nouvel antidépresseur oral (eskétamine / antidépresseur) ou un nouvel antidépresseur oral et un placebo en spray nasal (antidépresseur / placebo). Le critère d’évaluation principal était le changement de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) entre le départ et le jour 28. Les analyses comprenaient une analyse pré-planifiée par âge (65-74 contre ≥ 75 ans) et des analyses post-hoc incluant l’âge au début de la dépression.

Pour le critère d’évaluation principal, l’estimation médiane sans biais de la différence de traitement (IC à 95%) était de -3,6 (-7,20, 0,07); test de combinaison pondérée utilisant les analyses MMRM z = 1,89, p = 0,059 bilatéral. La différence moyenne ajustée (IC à 95%) pour la variation du score MADRS entre les groupes de traitement était de -4,9 (-8,96, -0,89; t = -2,4, df = 127; p nominal bilatéral = 0,017) pour les patients de 65 à 74 ans versus -0,4 (-10,38, 9,50; t = -0,09, p nominal bilatéral = 0,930) pour les ≥ 75 ans, et -6,1 (-10,33, -1,81; t = -2,8, df = 127; nominal bilatéral p = 0,006) pour les patients avec un début de dépression <55 ans et 3,1 (-4,51, 10,80; t = 0,8, p nominal bilatéral = 0,407) pour ceux ≥ 55 ans. Les patients qui sont passés à l’étude à long terme en ouvert ont montré une amélioration continue avec l’eskétamine après 4 semaines de traitement supplémentaires.

L’esketamine / antidépresseur n’a pas atteint une signification statistique pour le critère principal. Des différences plus importantes entre les bras de traitement ont été observées chez les patients plus jeunes (65 à 74 ans) et les patients présentant une dépression précoce (<55 ans).

 

Repeated subcutaneous esketamine for treatment-resistant depression: Impact of the degree of treatment resistance and anxiety comorbidity.

Lucchese AC, Sarin LM, Magalhães EJM, Del Sant LC, B Puertas C, Tuena MA, Nakahira C, Fava VA, Delfino R, Surjan J, Steiglich MS, Barbosa M, Abdo G, Cohrs FM, Liberatori A, Del Porto JA, Lacerda AL, B Andreoli S.

J Psychopharmacol. 2021 Jan 9:269881120978398.

Un grand nombre d’études indiquent que des doses subanesthésiques de kétamine induisent un effet antidépresseur rapide. Des études limitées ont étudié la voie sous-cutanée (SC), et on ne sait toujours pas à qui ce traitement est le plus approprié.

Le but de cette étude était d’examiner l’effet sur les symptômes dépressifs de doses subanesthésiques répétées d’eskétamine SC dans la dépression unipolaire et bipolaire résistante au traitement (TRD) et les prédicteurs cliniques de la réponse.

Une analyse rétrospective de 70 patients ayant reçu six doses d’eskétamine SC par semaine en traitement d’appoint a été réalisée. Les doses ont commencé à 0,5 mg / kg et elles pouvaient être titrées jusqu’à 1 mg / kg, selon la réponse. Le critère de jugement principal était la réduction des symptômes dépressifs. L’analyse statistique pour étudier les prédicteurs cliniques de l’efficacité comprenait une analyse de régression logistique utilisant une variable dépendante d’une réduction de 50% des scores de l’échelle d’évaluation à la fin du traitement. Des comparaisons entre les groupes ont été faites par l’analyse de la variance et des effets du traitement.

Au départ, l’échantillon présentait une résistance sévère au traitement dans 65,7%, comme évalué par la méthode de stadification de Maudsley (MSM), et 47,1% présentaient une comorbidité avec trouble anxieux. Le taux de réponse était de 50%. Un meilleur résultat a été prédit par les scores des HSH légers et modérés (OR = 3,162, p = 0,041) et la comorbidité des troubles anxieux (OR = 3,149, p = 0,028).

Les résultats suggèrent que des niveaux plus élevés de résistance au traitement peuvent être associés à une mauvaise réponse à l’eskétamine SC. Celle-ci pourrait être bénéfique aux patients souffrant de dépression et d’anxiété comorbide.

 

Pharmacotherapy of Anxiety Disorders: Current and Emerging Treatment Options.

Garakani A, Murrough JW, Freire RC, Thom RP, Larkin K, Buono FD, Iosifescu DV.

Front Psychiatry. 2020 Dec 23;11:595584.

Les troubles anxieux sont les troubles psychiatriques les plus répandus et une des principales causes d’incapacité. Bien qu’il y ait toujours des recherches approfondies sur le trouble de stress post-traumatique (TSPT), la dépression et la schizophrénie, il existe une pénurie relative de nouveaux médicaments à l’étude pour les troubles anxieux. Le premier objectif de cette revue est de résumer les traitements pharmacologiques actuels (approuvés et non conformes) pour le trouble panique (MP), le trouble d’anxiété généralisée (TAG), le trouble d’anxiété sociale (SAD) et les phobies spécifiques (SP), y compris la recapture sélective de la sérotonine inhibiteurs (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine noradrénaline (IRSN), azapirones (p. ex., buspirone), antidépresseurs mixtes (p. ex., mirtazapine), antipsychotiques, antihistaminiques (p. ex., hydroxyzine), médicaments alpha et bêta-adrénergiques (p. ex., propranolol, clonidine) ) et les médicaments GABAergiques (benzodiazépines, prégabaline et gabapentine). Le trouble de stress post-traumatique et le trouble obsessionnel-compulsif sont exclus de cette revue. Deuxièmement, nous passerons en revue les nouveaux agents pharmacothérapeutiques à l’étude pour le traitement des troubles anxieux chez les adultes. Les voies et neurotransmetteurs examinés comprennent les agents sérotoninergiques, les modulateurs du glutamate, les médicaments GABAergiques, les neuropeptides, les neurostéroïdes, les agents alpha et bêta-adrénergiques, les cannabinoïdes et les remèdes naturels. Les résultats de la revue révèlent un manque d’essais randomisés en double aveugle contrôlés par placebo pour les troubles anxieux et peu d’études comparant les nouveaux traitements aux agents anxiolytiques existants. Bien qu’il existe quelques essais contrôlés randomisés récents pour de nouveaux agents, y compris des neuropeptides, des agents glutamatergiques (tels que la kétamine et la d-cyclosérine) et des cannabinoïdes (y compris le cannabidiol) principalement dans le GAD ou SAD, ces essais ont été largement négatifs, avec seulement quelques promesses pour kava et PH94B (un neurostéroïde inhalé). Dans l’ensemble, la progression de la recherche actuelle et future en psychopharmacologie sur les troubles anxieux suggère qu’il faut développer davantage la recherche de ces nouvelles voies et des études à plus grande échelle d’agents prometteurs issus d’essais plus petits.

 

Adverse Effects of Esketamine for the Treatment of Major Depression Disorder: Findings from Randomized Controlled Trials.

Yang S, Wang J, Li X, Wang T, Xu Z, Xu X, Zhou X, Chen G.

Psychiatr Q. 2021 Jan 7.

L’eskétamine est un médicament prometteur qui peut induire des effets antidépresseurs dans le trouble de dépression majeure (TDM). Plusieurs essais contrôlés randomisés (ECR) ont été mis en œuvre pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’eskétamine dans le traitement du TDM. Par conséquent, est réalisée ici une méta-analyse pour évaluer les profils d’effets indésirables de l’eskétamine pour le traitement du TDM. Des ECR ont été recherchés, qui ont été mis en œuvre de janvier 2010 à juin 2020, en explorant les bases de données PubMed, Embase et Cochrane Library. Enfin, quatre ECR portant sur 551 patients ont été inclus dans notre étude. Nous avons regroupé 551 patients issus de 4 ECR. Par rapport au placebo, un risque accru d’effets indésirables a été observé dans notre analyse. Après utilisation de l’eskétamine, le risque de nausées (RR = 2,34, IC à 95%, 1,04 à 5,25, P = 0,04), de dissociation (RR = 4,54, IC à 95%, 2,36 à 8,73, P <0,00001), d’étourdissements (RR = 3,00 , IC à 95%, 1,80 à 5,00, P <0,0001), vertige (RR = 7,47, IC à 95%, 2,55 à 21,86, P = 0,0002), hypoesthésie (RR = 5,68, IC à 95%, 2,06 à 15,63, P = 0,0008 ), la sédation (RR = 3,96, IC à 95%, 1,29 à 12,15, P = 0,02) et la paresthésie (RR = 3,05, IC à 95%, 1,07 à 8,65, P = 0,04) étaient significativement augmentées par rapport au placebo. Notre analyse des données synthétisées a révélé des profils de risque spécifiques aux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents sous traitement par l’eskétamine étaient les nausées, la dissociation, les étourdissements, les vertiges, l’hypoesthésie, la sédation et la paresthésie.

 

Therapeutic Mechanisms of Ketamine.

Mihaljević S, Pavlović M, Reiner K, Ćaćić M.

Psychiatr Danub. 2020 Autumn-Winter;32(3-4):325-333.

Le trouble dépressif majeur est le plus lourd fardeau des pays développés dans le contexte de la morbidité causée par les troubles mentaux. Jusqu’à récemment, la kétamine était principalement utilisée pour l’anesthésie, l’analgésie, la sédation et le traitement des syndromes de douleur chronique. Cependant, les propriétés pharmacodynamiques uniques de la kétamine ont un intérêt accru dans son utilisation pour le traitement de la dépression. On suppose que la kétamine inverse la pathologie synaptique de stress chronique dans un délai d’un jour d’administration par activation post-synaptique du glutamate, fournissant une restauration de la connectivité synaptique qui dure des semaines. Les agents glutamatergiques potentiels, dans le cadre du traitement du trouble dépressif majeur ne sont pas un phénomène entièrement nouveau. Compte tenu de la vision neurobiologique ancienne susmentionnée de la dépression en tant que phénomène uniquement monoaminergique, il convient de réévaluer afin d’inciter à la découverte de médicaments antidépresseurs putatifs de nouvelle génération. Les effets secondaires aigus, tels qu’une augmentation de la salivation, une augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systémique et de la pression intracrânienne nécessitent une surveillance attentive pendant l’administration intraveineuse de kétamine, même à des doses sous-anesthésiques. Cependant, l’inconvénient  de l’administration de kétamine réside dans sa capacité à produire des effets secondaires dissociatifs. Le spray nasal d’eskétamine a maintenant été largement approuvé et est considéré comme sûr en termes d’effets secondaires aigus, de tolérabilité et de bénéfice thérapeutique constant.

 

A historical review of antidepressant effects of ketamine and its enantiomers.

Wei Y, Chang L, Hashimoto K.

Pharmacol Biochem Behav. 2020 Mar;190:172870.

Les puissants effets antidépresseurs de la (R, S) -kétamine comptent parmi les découvertes les plus importantes de la recherche sur l’humeur au cours du dernier demi-siècle. L’utilisation non conforme de la (R, S) -kétamine, qui est un mélange égal de (R) -kétamine et de (S) -kétamine, est devenue particulièrement populaire aux États-Unis (US) pour la dépression résistante au traitement. Le 5 mars 2019, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un spray nasal (S) -kétamine pour une utilisation dans la dépression résistante au traitement, bien que son utilisation ait été limitée aux cabinets médicaux ou cliniques certifiés. Le 19 décembre 2019, le spray nasal (S) -kétamine a été approuvé pour la même indication en Europe. Cependant, malgré ses avantages potentiels, il existe plusieurs préoccupations concernant l’efficacité du spray nasal (S) -kétamine. Les preuves accumulées provenant d’études précliniques montrent que la (R) -kétamine a une plus grande puissance et des effets antidépresseurs plus durables que la (S) -kétamine dans les modèles animaux de dépression, et que la (R) -kétamine a moins d’effets secondaires néfastes que l’un ou l’autre (R, S ) -cétamine ou (S) -kétamine. À ce titre, des études cliniques sur la (R) -kétamine chez l’homme sont actuellement en cours par Perception Neuroscience Ltd. Dans cet article, est passée en revue la brève histoire de la (R, S) -kétamine et de ses deux énantiomères en tant que nouveaux antidépresseurs.

 

An Update on Glutamatergic System in Suicidal Depression and on the Role of Esketamine.

De Berardis D, Tomasetti C, Pompili M, Serafini G, Vellante F, Fornaro M, Valchera A, Perna G, Volpe U, Martinotti G, Fraticelli S, Di Giannantonio M, Kim YK, Orsolini L.

Curr Top Med Chem. 2020;20(7):554-584.

Une recherche sur la physiopathologie des troubles de l’humeur a émis l’hypothèse d’anomalies de la neurotransmission glutamatergique, en suggérant une enquête plus approfondie sur les modulateurs des récepteurs glutamatergiques N-méthyl-D-aspartate (NMDA) dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM). L’eskétamine (ESK), un antagoniste des récepteurs NMDA capable de moduler la neurotransmission glutamatergique, a été récemment développée en tant que formulation intranasale pour la dépression résistante au traitement (TRD) et pour la réduction rapide de la symptomatologie dépressive, y compris les idées suicidaires chez les patients atteints de TDM à risque imminent de suicide.

La présente étude vise à enquêter sur les résultats cliniques récents de la recherche sur le rôle du système glutamatergique et de l’ESK dans le traitement de la dépression suicidaire dans le TDM et le TRD.

Une revue systématique a été réalisée ici sur PubMed / Medline, Scopus et la base de données sur U.S. N.I.H. Essais cliniques (https://clinicaltrials.gov) et l’Agence médicale européenne (EMA) (https://clinicaltrialsregister.eu) de la création à octobre 2019.

La perfusion intraveineuse d’ESK induit une activité antidépressive à action rapide et soutenue chez les patients réfractaires atteints de TDM et de TRD. Dans les études de phase II, l’ESK intranasale a démontré un début rapide et une efficacité persistante chez les patients atteints de TRD ainsi que chez les patients MDD à risque imminent de suicide. Cependant, certaines divergences de données sont apparues dans les études de phase III.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé à Janssen Pharmaceuticals®, Inc. la désignation de traitement accéléré et révolutionnaire pour l’ESK intranasale en 2013 pour la dépression résistante au traitement (TRD) et en 2016 pour le traitement de la MDD à risque imminent du suicide. Cependant, d’autres études devraient être mises en œuvre pour étudier l’efficacité et l’innocuité à long terme de l’ESK intranasale.

 

mGlu2/3 receptor antagonism: A mechanism to induce rapid antidepressant effects without ketamine-associated side-effects.

Witkin JM.

Pharmacol Biochem Behav. 2020 Mar;190:172854.

Le consensus selon lequel la kétamine peut produire des effets antidépresseurs à déclenchement rapide chez les patients, combiné à l’approbation récente de la S (+) – kétamine (esketamine) comme antidépresseur, a alimenté la recherche d’autres composés qui pourraient récapituler les avantages thérapeutiques remarquables de la kétamine . Dans le même temps, les efforts de découverte ont également été dirigés vers la minimisation des problèmes de tolérance, d’effets secondaires et de sécurité associés à la kétamine. L’histoire de la pensée sur la viabilité de l’antagonisme des récepteurs métabotropiques 2/3 (mGlu2 / 3) en tant que mécanisme potentiel pour induire des effets antidépresseurs à action rapide est revue ici. La base biologique pour prédire l’efficacité antidépressive des antagonistes des récepteurs mGlu2 / 3 chez les patients déprimés est également présentée. Cette prédiction est basée sur des données biochimiques, neurochimiques, électrophysiologiques et comportementales convergentes qui indiquent une homologie frappante dans les substrats qui sous-tendent les effets des antagonistes des récepteurs mGlu2 / 3 et de l’antidépresseur kétamine. Les données examinées à ce jour démontrent également que l’effet secondaire préclinique / la tolérance et le profil toxicologique des antagonistes des récepteurs mGlu2 / 3 ne sont pas préoccupants. Enfin, les données précliniques sur un antagoniste du récepteur mGlu2 / 3 relativement nouveau, LY3020371, et son promédicament biodisponible par voie orale, LY3027788, sont passées en revue. Les données sur ce mécanisme fournissent l’optimisme pour la traduction réussie de l’hypothèse d’antagoniste du récepteur mGlu2 / 3 en thérapeutique pour les personnes souffrant de dépression.

 

Astroglial Connexin43 as a Potential Target for a Mood Stabiliser.

Okada M, Oka T, Nakamoto M, Fukuyama K, Shiroyama T.

Int J Mol Sci. 2020 Dec 30;22(1):E339.

Les troubles de l’humeur restent un problème majeur de santé publique dans le monde. Les hypothèses monoaminergiques de la physiopathologie des troubles bipolaires et dépressifs majeurs ont conduit au développement d’antidépresseurs inhibiteurs des transporteurs de monoamine pour le traitement de la dépression majeure et ont contribué à l’élargissement des indications des antipsychotiques atypiques pour le traitement des troubles bipolaires. Malgré les progrès psychopharmacologiques, la pharmacothérapie actuelle selon l’hypothèse monoaminergique seule est insuffisante pour améliorer ou prévenir les troubles de l’humeur. L’approbation récente de l’eskétamine pour le traitement de la dépression résistante au traitement a attiré l’attention sur l’hypothèse glutamatergique de la physiopathologie des troubles de l’humeur. D’autre part, au cours de la dernière décennie, les découvertes accumulées concernant les mécanismes des troubles de l’humeur ont souligné que les anomalies fonctionnelles de la transmission synaptique tripartite jouent un rôle important dans la physiopathologie des troubles de l’humeur. À première vue, l’amélioration de la connexine astrogliale semble contribuer aux effets antidépresseurs et stabilisateurs de l’humeur, mais en réalité, les actions antidépressives et stabilisatrices de l’humeur sont médiées par des interactions plus compliquées associées à la jonction astrogliale et à l’hémicanal. En effet, plusieurs stimulations de stress induisant une humeur dépressive suppriment l’expression de la connexine43 et la fonction de jonction astrogliale, mais améliorent l’activité hémicanale astrogliale. D’autre part, les antidépresseurs inhibiteurs du transporteur de la monoamine suppriment l’activité hémicanale astrogliale et améliorent la fonction de jonction astrogliale, tandis que plusieurs stabilisateurs de l’humeur non antidépresseurs activent l’activité hémicanal astrogliale. Sur la base des résultats précliniques, cet article résume les effets des antidépresseurs, des antipsychotiques stabilisateurs de l’humeur et des anticonvulsivants sur la connexine astrogliale.

 

2020 Articles of Import and Impact.

Kalin NH, Binder E, Brady KT, Lewis DA, Pine DS, Rodriguez C, Trivedi MH, Edwards ML.

Am J Psychiatry. 2021 Jan 1;178(1):13-16.

Les troubles liés à la consommation d’alcool et de substances continuent d’être à la hausse et, au milieu de la pandémie de COVID-19, nous prévoyons une morbidité et une mortalité toujours croissantes en raison des taux élevés de consommation d’alcool et de substances. Pourtant, malgré les préoccupations de santé publique liées aux troubles liés à la consommation d’alcool et de substances, les options de traitement restent limitées et il existe une rareté de nouveaux traitements pharmacologiques qui ont démontré des résultats suffisamment solides pour justifier l’approbation de la FDA. Dakwar et ses collègues ont constaté qu’une seule perfusion de kétamine au cours de la deuxième semaine d’une intervention thérapeutique d’amélioration de la motivation de 5 semaines augmentait considérablement l’abstinence, réduisait le nombre de jours de forte consommation d’alcool et retardait le temps de rechute par rapport à la condition témoin au midazolam. . Bien que cette étude ait utilisé un échantillon de taille relativement petite (N = 40), les résultats sont très intéressants. La kétamine s’est avérée efficace dans le traitement des troubles dépressifs, et il est théoriquement logique que les effets modulateurs puissent entraîner des améliorations de la réactivité au stress et des vulnérabilités à la dysphorie qui sont courantes dans les troubles liés à la consommation d’alcool. En outre, les propriétés de la kétamine peuvent aider à traiter les présentations cliniques courantes pendant le sevrage alcoolique, qui contribuent à un renforcement négatif, conduisant finalement à une rechute. L’utilité potentielle de la kétamine sur d’autres troubles liés à l’utilisation de substances, comme les troubles liés à l’utilisation de stimulants, est encore plus intéressante. Il est clair que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider davantage les mécanismes associés à ces phénomènes cliniques.

 

Repurposing of Drugs-The Ketamine Story.

Das J.

J Med Chem. 2020 Nov 25;63(22):13514-13525.

Une formulation intranasale d’eskétamine, l’énantiomère S de la kétamine, associée à un antidépresseur oral, a été approuvée par la FDA pour le traitement du trouble dépressif majeur (TRD) résistant au traitement en 2019, près de 50 ans après son approbation en tant qu’anesthésique intraveineux. . Contrairement aux antidépresseurs traditionnels, la kétamine présente un effet antidépresseur rapide (en moins de 2 h) et soutenu (7 jours) et a des effets positifs significatifs sur les idées antisuicides. Le mécanisme antidépresseur de la kétamine est principalement médié par le récepteur du récepteur N-méthyl-d-aspartate (NMDA), bien que des mécanismes indépendants du NMDA ne soient pas exclus. Au niveau des neurocircuits, la kétamine affecte les circuits de récompense et d’humeur du cerveau situés dans les structures corticomesolimbiques impliquant l’hippocampe, le noyau accumbens et le cortex préfrontal. La réutilisation de la kétamine pour le traitement de la TRD a fourni une nouvelle compréhension de la physiopathologie de la dépression, un changement de paradigm, de la monoamine à la neurotransmission glutamatergique, ce qui en fait un outil unique pour enquêter sur le cerveau et ses neurocircuits complexes.

 

New Paradigm for Achieving a Rapid Antidepressant Response.

Malhi GS, Morris G, Bell E, Hamilton A.

Drugs. 2020 Jun;80(8):755-764.

Le délai important (souvent 4 à 6 semaines) entre le début d’un antidépresseur et l’amélioration perceptible des symptômes dépressifs est une préoccupation constante dans la prise en charge des troubles dépressifs. Ce retard entraîne le risque de cessation du traitement, d’automutilation / de suicide et de «dommages» continus au cerveau causés par la maladie. Dans cet article, il est proposé un paradigme alternatif pour obtenir une réponse antidépressive plus rapide en conceptualisant l’écart en termes de fenêtres de réponse. Les fenêtres du paradigme de réponse aux antidépresseurs (WARP) définissent la réponse au traitement comme des fenêtres de temps dans lesquelles une réponse clinique peut être attendue après l’initiation d’un antidépresseur. Le paradigme définit trois fenêtres distinctes: la fenêtre de réponse immédiate (1-2 jours), la fenêtre de réponse rapide (jusqu’à 1 semaine) et la fenêtre de réponse lente (à partir de 1 semaine). On considère que les agents plus récents tels que les antidépresseurs à action rapide agissent dans la fenêtre de réponse immédiate, tandis que les stratégies d’augmentation antipsychotiques atypiques sont capturées dans la fenêtre de réponse rapide. La fenêtre de réponse lente représente le retard observé avec la monothérapie par antidépresseur conventionnel. Des agents nouveaux tels que l’eskétamine et le brexpiprazole sont présentés à titre d’exemples pour mieux comprendre l’utilité clinique de WARP. Ce cadre peut être utilisé pour guider la recherche dans ce domaine et aider au développement d’agents antidépresseurs plus récents et plus efficaces, ainsi que pour fournir une stratégie pour guider la prescription de plusieurs agents dans la pratique clinique.

 

Therapeutic Mechanisms of Ketamine.

Mihaljević S, Pavlović M, Reiner K, Ćaćić M.

Psychiatr Danub. 2020 Autumn-Winter;32(3-4):325-333.

Le trouble dépressif majeur est le plus lourd fardeau des pays développés dans le contexte de la morbidité causée par les troubles mentaux. Jusqu’à récemment, la kétamine était principalement utilisée pour l’anesthésie, l’analgésie, la sédation et le traitement des syndromes de douleur chronique. Cependant, les propriétés pharmacodynamiques uniques de la kétamine ont un intérêt accru dans son utilisation pour le traitement de la dépression. On suppose que la kétamine inverse la pathologie synaptique de stress chronique dans un délai d’un jour d’administration par activation post-synaptique du glutamate, fournissant une restauration de la connectivité synaptique qui dure des jours ou des semaines. Les agents glutamatergiques potentiels, dans le cadre du traitement du trouble dépressif majeur ne sont pas un phénomène entièrement nouveau. Compte tenu de la vision neurobiologique actuelle susmentionnée de la dépression en tant que phénomène uniquement monoaminergique, il convient de réévaluer afin d’inciter à la découverte de médicaments antidépresseurs putatifs de nouvelle génération. Les effets secondaires aigus, tels qu’une augmentation de la salivation, une augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systémique et de la pression intracrânienne nécessitent une surveillance attentive pendant l’administration intraveineuse de kétamine, même à des doses sous-anesthésiques. Cependant, le fardeau majeur de l’administration de kétamine réside dans sa capacité à produire transitoirement des effets secondaires dissociatifs. Le spray nasal d’eskétamine a maintenant été largement approuvé et est considéré comme sûr en termes d’effets secondaires aigus, de tolérabilité et de bénéfice thérapeutique constant.

 

Effects of Discontinuation of Drugs Used for Augmentation Therapy on Treatment Outcomes in Depression: A Systematic Review and Meta-analysis.

Kato H, Koizumi T, Takeuchi H, Tani H, Mimura M, Uchida H.

Pharmacopsychiatry. 2020 Dec 23.

Il n’y a pas eu de consensus sur la question de savoir, si et pendant combien de temps, les médicaments d’appoint pour la thérapie d’augmentation doivent être poursuivis dans le traitement de la dépression.

Des essais contrôlés randomisés en double aveugle qui ont examiné les effets de l’arrêt des médicaments utilisés pour l’augmentation sur les résultats du traitement chez les patients souffrant de dépression ont été identifiés. Des méta-analyses ont été réalisées pour comparer les taux d’abandon de l’étude pour quelque raison que ce soit, la rechute définie dans l’étude et les événements indésirables entre les patients qui ont poursuivi le traitement d’augmentation et ceux qui l’ont arrêté.

Sept études ont été incluses (n = 841 pour le traitement d’augmentation continue; n = 831 pour l’arrêt du traitement d’augmentation). Le taux d’abandon de l’étude pour quelque raison que ce soit n’était pas significativement différent entre les 2 groupes (risque relatif [RR] = 0,86, intervalle de confiance à 95% [IC] = 0,69-1,08, p = 0,20). Le retrait de l’étude en raison d’une rechute était moins fréquent dans le groupe de continuation que dans le groupe d’arrêt (RR = 0,61, IC à 95% = 0,40-0,92, p = 0,02); cependant, cette signification statistique a disparu lorsqu’une étude utilisant l’eskétamine comme augmentation a été exclue. L’analyse des données de 5 études incluant une période de stabilisation avant la randomisation a révélé des rechutes moins fréquentes dans le groupe continuation que dans le groupe abandon (RR = 0,47, IC à 95% = 0,36-0,60, p <0,01). Cette découverte a été répétée lorsque l’étude sur l’eskétamine a été exclue.

Aucune conclusion définitive n’a pu être tirée compte tenu du petit nombre d’études incluses. Les preuves actuellement disponibles suggèrent que les médicaments d’appoint, autres que l’eskétamine, utilisés pour le traitement d’augmentation de la dépression peuvent être arrêtés. Cela peut ne pas être le cas pour les patients qui sont maintenus avec une thérapie d’augmentation après la rémission.

 

The acute antisuicidal effects of single-dose intravenous ketamine and intranasal esketamine in individuals with major depression and bipolar disorders: A systematic review and meta-analysis.

Xiong J, Lipsitz O, Chen-Li D, Rosenblat JD, Rodrigues NB, Carvalho I, Lui LMW, Gill H, Narsi F, Mansur RB, Lee Y, McIntyre RS.

J Psychiatr Res. 2020 Dec 11;134:57-68.

L’efficacité de la kétamine pour réduire les idées suicidaires (SI) a déjà été rapportée. Ce travail a évalué les effets anti-SI aigus de la kétamine à dose unique dans différentes formulations / voies d’administration en regroupant les résultats d’essais contrôlés randomisés (ECR). Une recherche systématique a été menée sur Cochrane, Embase, Medline et PubMed de sa création au 1er juillet 2020. Les études ont été sélectionnées en fonction de critères d’éligibilité prédéterminés. Les tailles d’effet de différentes formulations / itinéraires à divers moments ont été calculées à l’aide de modèles à effets aléatoires. Avec les données de neuf ECR ​​éligibles (n = 197), la taille de l’effet groupé pour les effets anti-SI au point temporel de 24 h était de 1,035 (N = 6, IC: 0,793 à 1,277, p <0,001) pour la voie intraveineuse (IV) kétamine racémique et 1,309 (N = 1, IC: 0,857 à 1,761, p <0,001) pour l’eskétamine intranasale (IN). Cinq autres ECR étaient disponibles pour une analyse qualitative. Des ECR ont été identifiés pour la kétamine orale / sublinguale pour la dépression, cependant, aucun de ces essais n’a rapporté d’effets anti-SI empêchant l’analyse quantitative pour ces voies d’administration. Aucun ECR sur la kétamine intramusculaire (IM) n’a été identifié. Les résultats suggèrent qu’une dose unique de kétamine IV / eskétamine IN est associée à de fortes réductions des pensées suicidaires à 2 h, 4 h et 24 h après l’intervention. En outre, des études futures sur la kétamine IM / orale / sublinguale et des études comparatives sont nécessaires pour évaluer l’efficacité anti-SI de formulations et voies d’administration distinctes.

 

Combination of Electroconvulsive Therapy Alternating With Intravenous Esketamine Can Lead to Rapid Remission of Treatment Resistant Depression.

Kavakbasi E, Hassan A, Baune BT.

J ECT. 2020 Dec 17.

Le cas d’une patiente de 56 ans est présenté et discuté.

Elle présentait une dépression résistante aux traitements médicamenteux conventionnels.

Sa dépression n’avait qu’une réponse partielle à l’ECT seule (20 séances en uni-ou bilatéral) ou à la perfusion de Kétamine seule (0,5 à 0,75 mg/kg totalisant  9 perfusions).

Les auteurs ont eu le projet d’observer la réponse en associant l’ECT et la Kétamine. Un algorithme  d’administration alternant l’ECT en bilatéral, 3 fois par semaine, et la perfusion de 1mg/kg de kétamine, 4 fois par semaine, a été très favorablement expérimenté. Cette combinaison thérapeutique s’est avérée très efficace sur la réduction du score de dépression à l’échelle MADRS réduction de 36 à 9 en 18 jours), au point qu’une rémission de la dépression a pu être appréciée. Le résultat a été maintenu avec une couverture par lithium selon les canons de cette prescription.

 

The Antisuicidal Effect of Esketamine Should Be Further Investigated.

Olié E, Nobile B, Courtet P.

J Clin Psychiatry. 2020 Sep 22;81(6):20l13482.

Dans un article récent du Journal, Fu et collaborateurs  n’ont rapporté aucune amélioration plus importante des idées suicidaires (SI) à 24 heures avec l’eskétamine par rapport au placebo (tous deux en plus du traitement standard) chez les adultes sévèrement déprimés avec un SI actif malgré une plus grande amélioration de la symptomatologie dépressive. Pourtant, ce résultat négatif doit être interprété avec prudence.

Tout d’abord, nous pouvons souligner qu’une plus grande réduction de l’IS a été rapportée avec l’eskétamine par rapport au placebo chez les patients présentant des symptômes dépressifs plus sévères. L’évolution de l’IS en tenant compte de l’évolution des symptômes dépressifs mérite d’être étudiée. En effet, les preuves ont montré que l’évolution de l’IS était liée à l’évolution de la dépression, mais séparée de celle-ci.

Deuxièmement, l’utilisation de la version révisée de l’impression clinique globale de gravité de la suicidalité pour évaluer l’IS est discutable. Ce module évalué par les cliniciens fait partie de l’outil d’évaluation des idées suicidaires et du comportement, spécialement conçu pour les études testant l’eskétamine. Cependant, selon la mesure des pensées suicidaires de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg, l’IS a été significativement réduite 4 heures après la première dose et au jour 25 dans le groupe esketamine. De plus, des études antérieures ont signalé un écart entre les évaluations des patients et des cliniciens concernant l’IS. L’auto-évaluation de l’IS pourrait être plus prédictive d’une future tentative de suicide que l’évaluation du clinicien. Il est donc crucial de mesurer les évaluations des patients concernant le changement de l’IS avec esketamine versus placebo.

Troisièmement, l’effet placebo élevé pourrait s’expliquer en partie par le type innovant d’administration du traitement (spray intranasal), la courte durée de l’essai et le nombre élevé de visites au cours de l’essai (interactions plus fréquentes entre praticiens et patients que dans les soins habituels).

Quatrièmement, lors des visites, les patients ont eu des contacts étroits avec au moins 3 agents de santé (membre du personnel du site, évaluateur de sécurité, évaluateur d’efficacité) pendant au moins 90 minutes (durée minimale de la surveillance de la sécurité). Les soins, l’attention et un soutien social renforcé sont bénéfiques pour réduire l’IS. Cela pose également la question de l’organisation des soins, c’est-à-dire de la nécessité de développer des unités de soins intensifs fournissant des stratégies thérapeutiques spécifiques dans des conditions bien définies pour la prise en charge de la dépression suicidaire (patients sévèrement déprimés avec SI actif).

Cinquièmement, l’efficacité des traitements de l’IS n’est que partiellement expliquée par des changements dans les symptômes de la dépression.  Il serait donc intéressant d’étudier si l’eskétamine, tout comme la kétamine, peut avoir un impact sur d’autres caractéristiques liées au suicide telles que la douleur ou l’anhédonie.

Quoi qu’il en soit, cette étude montre un impact rapide de l’eskétamine sur la dépression dans un contexte de crise suicidaire, ce qui peut réduire la probabilité de tentative de suicide. L’IS et les tentatives de suicide antérieures sont parmi les prédicteurs les plus puissants de décès futurs par suicide. La réduction significative de l’IS chez les personnes qui ont déjà tenté de se suicider souligne que le traitement par eskétamine doit être proposé aux patients les plus à risque de suicide. En effet, des antécédents de comportements suicidaires ont été associés à une mauvaise réponse au traitement antidépresseur. Les personnes qui tentent de se suicider peuvent donc bénéficier d’un traitement complémentaire par eskétamine.

 

Genome-wide association study and polygenic risk score analysis of esketamine treatment response.

Li QS, Wajs E, Ochs-Ross R, Singh J, Drevets WC.

Sci Rep. 2020 Jul 28;10(1):12649.

Pour élucider les fondements génétiques de l’efficacité antidépressive du spray nasal S-kétamine (eskétamine) dans le trouble dépressif majeur (TDM), il a été réalisé une étude d’association pangénomique (GWAS) dans des cohortes d’ascendance européenne (n = 527). Cette analyse a été suivie d’une approche de score de risque polygénique pour tester les associations entre la charge génétique pour les conditions psychiatriques, les profils de symptômes et l’efficacité de l’eskétamine. Nous avons identifié un locus significatif à l’échelle du génome dans IRAK3 (p = 3,57 × 10-8, rs11465988, β = – 51,6, SE = 9,2) et une association génomique significative à l’échelle du génome dans NME7 (p = 1,73 × 10-6 ) pour l’efficacité de l’eskétamine (c.-à-d. variation en pourcentage du score de gravité des symptômes par rapport à la valeur initiale). De plus, l’association la plus forte avec l’efficacité de l’eskétamine identifiée dans l’analyse du score polygénique provenait du chargement génétique des symptômes dépressifs (p = 0,001, coefficient standardisé β = – 3,1, SE = 0,9), qui n’a pas atteint la signification à l’échelle de l’étude. Les voies pertinentes pour la fonction neuronale et synaptique, la signalisation immunitaire et la réponse aux récepteurs des glucocorticoïdes ont montré un enrichissement parmi les signaux GWAS suggestifs.

 

Molecular mechanisms of the rapid-acting and long-lasting antidepressant actions of (R)-ketamine.

Hashimoto K.

Biochem Pharmacol. 2020 Jul;177:113935.

En ce qui concerne les troubles de l’humeur, la kétamine exerce des actions antidépressives robustes chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement. La kétamine est un mélange racémique comprenant des parties égales de (R) -kétamine (ou arkétamine) et (S) -kétamine (ou eskétamine). La Food and Drug Administration des États-Unis (États-Unis) a approuvé le 5 mars 2019 le spray nasal (S) -kétamine pour la dépression résistante au traitement ; le spray a ensuite été approuvé en Europe (19 décembre 2019). Bien que la (R) -kétamine ait une affinité plus faible pour le récepteur N-méthyl-d-aspartate (NMDAR) par rapport à la (S) -kétamine, la (R) -kétamine a une plus grande puissance et des actions antidépressives plus durables. Il est important de noter que la (R) -kétamine a moins d’effets secondaires néfastes que la (R, S) -kétamine ou la (S) -kétamine chez les humains. Un rôle du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et du récepteur de la kinase B lié à la tropomyosine (TrkB) dans les effets antidépresseurs de la kétamine et de ses deux énantiomères a été suggéré. Une analyse de séquençage d’ARN récente a suggéré que le facteur de croissance transformant β1 (TGF-β1) joue un rôle dans les effets antidépresseurs de la (R) -kétamine. Dans cet article, l’auteur passe en revue les mécanismes des actions antidépressives des énantiomères de la kétamine et de ses métabolites, la (S) -norkétamine et la (2R, 6R) -hydroxynorkétamine (HNK) et discute du rôle de l’axe cerveau-intestin-microbiote et l’axe cerveau-rate dans les troubles psychiatriques liés au stress, tels que la dépression.

 

Ketamine in the Treatment of Depressive Episodes.

Ritter P, Findeis H, Bauer M.

Pharmacopsychiatry. 2020 Mar;53(2):45-50.

Le traitement des épisodes dépressifs reste compliqué par la longue latence de l’efficacité des antidépresseurs, une réponse insuffisante et un risque de suicide élevé. La kétamine (et l’eskétamine) ont été proposées comme substances à action rapide capables de surmonter ces obstacles. Depuis le premier essai contrôlé randomisé en 2000, de nombreuses études ont exploré l’efficacité antidépressive de la kétamine. Des preuves claires ont émergé qu’une seule perfusion exerce un effet antidépresseur et antisuicide significatif dans la dépression unipolaire et bipolaire. Quelques études suggèrent que la réponse antidépressive peut être améliorée et maintenue par une administration répétée. Bien que l’application intraveineuse ait été la plus courante, l’application sous-cutanée, intramusculaire et intranasale a également été un succès. Il existe des preuves que la kétamine peut accélérer la réponse à la thérapie électroconvulsive sans améliorer le taux de réponse global. La position précise de la kétamine dans les algorithmes de traitement reste à definer.

 

Meaningful Change in Depression Symptoms Assessed with the Patient Health Questionnaire (PHQ-9) and Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) Among Patients with Treatment Resistant Depression in Two, Randomized, Double-blind, Active-controlled Trials of Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant.

Hudgens S, Floden L, Blackowicz M, Jamieson C, Popova V, Fedgchin M, Drevets WC, Cooper K, Lane R, Singh J.

J Affect Disord. 2020 Nov 14:S0165-0327(20)32996-7.

Les patients présentant un trouble dépressif majeur qui ne répondent pas à  2 traitements pharmacologiques différents au cours de l’épisode dépressif actuel sont considérés comme ayant une dépression résistante au traitement (TRD). Cette analyse a déterminé les seuils de changement significatif (MCT) du questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) et de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) à l’aide de méthodes basées sur l’ancre et a comparé les proportions de changements significatifs chez les patients atteints de TRD dans les groupes de traitement de deux phases 3 d’essais pour le spray nasal à l’eskétamine (SPRAVATOMC).

Les données de deux essais de phase 3 chez des patients atteints de TRD, TRANSFORM-1 et -2, ont été utilisées dans cette analyse. Les MCT pour le PHQ-9 et MADRS ont été calculés en utilisant une impression globale clinicien d’ancrage de gravité. Les fonctions de densité de probabilité aveuglées affichent les distributions de score entre les catégories d’ancrage. Les proportions de réponse significative ont été comparées entre les groupes de traitement à l’aide de tests du chi carré soutenus par des fonctions de distribution cumulative non masquées des scores de changement.

Les scores de base étaient similaires pour le PHQ-9 et le MADRS entre les groupes esketamine / antidépresseur (AD) et AD / placebo. Le MCT le plus approprié sur le PHQ-9 était de -6 points. Au jour 28, 86,5% des patients ont atteint ou dépassé le PHQ-9 MCT dans le groupe esketamine / AD, contre 70% dans le groupe placebo / AD. Le TCM le plus approprié pour le MADRS était de -10 points. Au jour 28, 78,2% des patients ont atteint ou dépassé le MCT MADRS dans le groupe eskétamine / MA, contre 65,0% dans le groupe placebo / MA.

Le changement significatif au niveau individuel pour le PHQ-9 et le MADRS a été efficacement quantifié à l’aide d’un ancrage clinique pour interpréter l’efficacité des patients atteints de TRD et de leurs cliniciens traitants.

 

Clinically Meaningful Changes on Depressive Symptom Measures and Patient-Reported Outcomes in Patients with Treatment-Resistant Depression.

Turkoz I, Alphs L, Singh J, Jamieson C, Daly E, Shawi M, Sheehan JJ, Trivedi MH, Rush AJ.

Acta Psychiatr Scand. 2020 Nov 29.

Ce travail a utilisé l’échelle de gravité de l’impression globale clinique (CGI-S) pour estimer les changements cliniquement significatifs et cliniquement substantiels mesurés à l’aide de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS), de l’échelle de handicap de Sheehan (SDS) et de la santé des patients Questionnaire-9 (PHQ-9) chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD).

Les données regroupées ont été dérivées de deux études randomisées contrôlées contre un actif de 4 semaines évaluant l’eskétamine en spray nasal (ESK) plus un antidépresseur oral (OAD) ou un ADO plus un placebo en spray nasal (PBO) chez des adultes atteints de TRD (N = 565). Les scores CGI-S, MADRS, SDS et PHQ-9 ont été obtenus au départ et sur 4 semaines de traitement. Dans cette analyse post hoc, les scores de changement sur le MADRS, le SDS et le PHQ-9 qui correspondaient à un changement cliniquement significatif (1 point) ou cliniquement substantiel (2 points) sur l’échelle CGI-S ont été identifiés.

Les changements cliniquement significatifs des scores CGI-S après 28 jours correspondaient à des changements de 6, 4 et 3 points par rapport à la valeur de base sur le MADRS, le SDS et le PHQ-9, respectivement. De même, un changement de score CGI-S de 2 points (changement cliniquement substantiel) correspondait à un changement de 12, 8 et 6 points sur le MADRS, le SDS et le PHQ-9, respectivement. La proportion de patients présentant une amélioration clinique substantielle dans le groupe ESK plus OAD par rapport au groupe OAD plus PBO après 28 jours de traitement a favorisé ESK plus OAD: 69,0% vs 55,3% (MADRS), 64,5% vs 48,9% (SDS) et 77,1 % contre 64,7% (PHQ-9).

Une base est fournie afin de faciliter la traduction des résultats des essais cliniques dans la pratique clinique.

 

The Effects of Ketamine on Cognition in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review and Priority Avenues for Future Research.

Gill H, Gill B, Rodrigues NB, Lipsitz O, Rosenblat JD, El-Halabi S, Nasri F, Mansur RB, Lee Y, McIntyre RS.

Neurosci Biobehav Rev. 2020 Nov 23:S0149-7634(20)30649-7.

Des déficits cognitifs sont observés dans des populations souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). Environ 40% des patients atteints de TDM présentent une déficience d’un ou plusieurs domaines cognitifs. En tant que tel, il existe un besoin non satisfait de découvrir des traitements qui ont des effets pro-cognitifs chez les patients atteints de TRD. La kétamine a démontré son efficacité en tant qu’intervention à action rapide pour le traitement de la dépression. L’objectif de la présente revue était d’évaluer les effets de la kétamine sur la cognition chez les patients atteints de TRD. Nous avons systématiquement effectué des recherches dans PubMed, Google Scholar et PsycINFO entre la création de la base de données et le 24 mars 2020. Nous avons identifié cinq études qui ont évalué la cognition dans les populations de TRD après un traitement à la kétamine. Toutes les études comprenaient une administration intraveineuse (IV) subanesthésique de 0,5 mg / kg de kétamine. Une étude a trouvé des améliorations significatives de la mémoire de travail complexe (p = .008) et simple (p = .027) et une étude a trouvé des améliorations de la mémoire visuelle d’apprentissage après des perfusions IV de kétamine (p = .014). Des améliorations de la vitesse de traitement et de la mémoire d’apprentissage verbale ont été observées chez les participants TRD anxieux uniquement. Surtout, une dose sous-anesthésique de kétamine IV n’aggrave pas la fonction cognitive.

 

Esketamine for Postpartum Suicidality.

Machado C, Lacerda ALT, Bressan RA, Noto C.

Biol Psychiatry. 2020 Oct 22:S0006-3223(20)31914-4.

Une amélioration vitale rapide de la dépression post-partum (DPP) est obtenue après injections d’eskétamine là ou les antidépresseurs conventionnels échouent à obtenir cette réponse.

 

Mount Sinai’s Center for Stress, Resilience and Personal Growth as a model for responding to the impact of COVID-19 on health care workers.

DePierro J, Katz CL, Marin D, Feder A, Bevilacqua L, Sharma V, Hurtado A, Ripp J, Lim S, Charney D.

Psychiatry Res. 2020 Nov;293:113426.

Il est anticipé que la pandémie du COVID-19 aura un impact négatif prolongé sur la santé mentale des travailleurs de la santé (TS). Les services de soutien mis en œuvre par le Mount Sinai Hospital System à New York pour ses employés ont abouti à la création du Mount Sinai Center for Stress, Resilience, and Personal Growth (CSRPG). Le CSRPG est un service novateur de santé mentale et de renforcement de la résilience qui comprend un engagement communautaire fort, un dépistage auto-administré et administré par les cliniciens, des ateliers de formation sur la résilience codirigés par des pairs et un jumelage des soins. La viabilité à long terme de programmes similaires aux États-Unis nécessitera un financement fédéral.

 

Human induced pluripotent stem cells technology in treatment resistant depression: novel strategies and opportunities to unravel ketamine’s fast-acting antidepressant mechanisms.

Marcatili M, Sala C, Dakanalis A, Colmegna F, D’Agostino A, Gambini O, Dell’Osso B, Benatti B, Conti L, Clerici M.

Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 2;10:2045125320968331.

Environ 30% des patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) développent une dépression résistante au traitement (TRD). Un rôle majeur est joué par la compréhension insuffisante de la physiopathologie du TDM et les limites des traitements pharmacologiques actuels. Néanmoins, ce domaine de la psychiatrie traverse une période passionnante. Combinée aux progrès récents des techniques d’édition du génome, la technologie des cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC) offre des opportunités nouvelles et uniques à la fois dans la modélisation des maladies et la découverte de médicaments. Cette technologie a permis de mettre en place des modèles in vitro innovants et spécifiques aux patients, adaptés à la maladie, pour de nombreux troubles psychiatriques. De tels modèles ont un grand potentiel pour améliorer notre compréhension de la physiopathologie du MDD et surmonter de nombreuses limitations pratiques bien connues inhérentes aux modèles animaux et post-mortem. De plus, le domaine se rapproche de l’avènement de la (es)kétamine, un antagoniste des récepteurs du glutamate N-méthyl-d-aspartate (NMDA), revendiqué comme l’un des premiers et exemplaires agents ayant des effets antidépresseurs rapides (en heures). Bien que la kétamine semble sur le point de transformer le traitement de la dépression, ses mécanismes d’action exacts ne sont toujours pas clairs mais très demandés, car les connaissances qui en résultent peuvent fournir un modèle pour comprendre les mécanismes derrière les antidépresseurs à action rapide, ce qui peut conduire à la découverte de nouveaux composés. pour le traitement de la dépression. Après avoir examiné les informations sur les mécanismes d’action de la kétamine et décrit l’état actuel de la technologie hiPSC, la mise en œuvre d’un modèle TRD basé sur la technologie hiPSC est envisagée pour l’étude des mécanismes antidépresseurs à action rapide de la kétamine.

 

Ketamine, psilocybine, and rapid acting antidepressant: new promise for psychiatry?.

Bottemanne H, Claret A, Fossati P.

Encephale. 2020 Nov 12:S0013-7006(20)30234-7.

L’hypothèse d’un déficit monoaminergique a longtemps dominé le cadre conceptuel pour le développement de nouvelles stratégies antidépressives, mais les limites des traitements antidépresseurs conventionnels ciblant la signalisation monoaminergique ont motivé la recherche de nouvelles voies antidépressives. Le succès de la kétamine dans la prise en charge des troubles dépressifs a provoqué un regain d’intérêt pour les substances hallucinogènes telles que la psilocybine ciblant la signalisation sérotoninergique 5HT2A et le modulateur allostérique neurostéroïde des récepteurs de l’acide γ-aminobutyrique (GABAA) comme la brexanolone. Contrairement aux traitements conventionnels, ces modulateurs des systèmes glutamatergiques, sérotoninergiques et GABAergiques exercent un effet antidépresseur rapide allant de 24 heures à une semaine. Outre leur intérêt clinique et la recherche d’une molécule «miracle» répondant conjointement aux attentes des patients et des cliniciens, ces nouvelles cibles pourraient conduire à l’identification de nouveaux biomarqueurs potentiels pour le développement d’antidépresseurs à action rapide et redéfinir les stratégies thérapeutiques dans les troubles de l’humeur.

 

The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Recommendations for the Use of Racemic Ketamine in Adults with Major Depressive Disorder: Recommandations Du Groupe De Travail Du Réseau Canadien Pour Les Traitements De L’humeur Et De L’anxiété (Canmat) Concernant L’utilisation De La Kétamine Racémique Chez Les Adultes Souffrant De Trouble Dépressif Majeur.

Swainson J, McGirr A, Blier P, Brietzke E, Richard-Devantoy S, Ravindran N, Blier J, Beaulieu S, Frey BN, Kennedy SH, McIntyre RS, Milev RV, Parikh SV, Schaffer A, Taylor VH, Tourjman V, van Ameringen M, Yatham LN, Ravindran AV, Lam RW.

Can J Psychiatry. 2020 Nov 11:706743720970860.

Les patients atteints de trouble dépressif majeur ont souvent une réponse limitée aux médicaments de première et de deuxième intention; par conséquent, de nouveaux traitements pharmacologiques sont nécessaires pour la dépression résistante au traitement (TRD). La kétamine, un antagoniste des récepteurs du N-méthyl-d-aspartate (NMDA), a démontré des effets antidépresseurs rapides chez les patients atteints de TRD. Le Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) a convoqué un groupe de travail pour examiner les preuves de l’efficacité et de l’innocuité de la kétamine racémique et pour formuler des recommandations sur son utilisation en pratique clinique.

Une revue systématique a été menée avec une recherche informatisée des bases de données électroniques jusqu’au 31 janvier 2020 en utilisant des combinaisons de termes de recherche, une inspection des bibliographies et une revue d’autres lignes directrices et déclarations de consensus sur la kétamine. Le niveau de preuve et les lignes de traitement ont été attribués selon les critères CANMAT. Les recommandations étaient formulées sous forme de questions-réponses.

La kétamine racémique intraveineuse (IV) administrée en une seule perfusion a des preuves de niveau 1 d’efficacité chez les adultes atteints de TRD. Les preuves de perfusions multiples, administrées en série aiguë ou en traitement d’entretien continu, se limitent au niveau 3. Les événements indésirables associés aux perfusions de kétamine comprennent les événements comportementaux (symptômes dissociatifs) et physiologiques (hypertension). Il n’y a que des preuves de niveau 3 ou 4 pour les formulations non IV de kétamine racémique. Des recommandations consensuelles sont données pour l’administration clinique de kétamine IV, y compris la sélection des patients, les problèmes liés à l’établissement et au personnel, la surveillance et le maintien de la réponse.

La kétamine racémique IV à dose unique est une recommandation de troisième intention pour les adultes atteints de TRD. La nécessité de perfusions répétées et d’entretien de kétamine doit être soigneusement évaluée au cas par cas en tenant compte des risques et des avantages potentiels. En raison des preuves limitées de l’efficacité et du risque d’abus et de détournement, l’utilisation de formulations orales et autres de kétamine racémique devrait être limitée aux spécialistes ayant une expertise en matière de prescription de kétamine et des affiliations avec des centres tertiaires ou spécialisés.

 

Next-Step Treatment Considerations for Patients With Treatment-Resistant Depression That Responds to Low-Dose Intravenous Ketamine.

Bobo WV, Riva-Posse P, Goes FS, Parikh SV.

Focus (Am Psychiatr Publ). 2020 Apr;18(2):181-192.

De nombreux essais randomisés à court terme soutiennent l’efficacité en phase aiguë de la kétamine intraveineuse (IV) à faible dose chez les patients souffrant de dépression unipolaire ou bipolaire résistante au traitement. Les effets antidépresseurs de la kétamine ont généralement une durée limitée, soulignant la nécessité d’un traitement d’entretien après une réponse de phase aiguë. Il est de plus en plus probable que les psychiatres seront appelés à gérer les soins des patients souffrant de dépression unipolaire ou bipolaire résistante au traitement qui ont répondu de manière aiguë à la kétamine et à recommander ou à initier les traitements de la prochaine étape. Cependant, il y a peu de preuves contrôlées pour guider les meilleures pratiques pour la gestion du traitement des patients atteints de dépression unipolaire ou bipolaire résistante au traitement qui ont eu une réponse initiale positive à la kétamine. Cet article passe en revue les preuves disponibles soutenant des stratégies spécifiques pour étendre et maintenir les réponses antidépressives aiguës à la kétamine IV à faible dose chez les patients souffrant de dépression unipolaire ou bipolaire résistante au traitement et fournit quelques considérations préliminaires pour la pratique clinique.

 

Pharmacokinetics of ketamine and its major metabolites norketamine, hydroxynorketamine, and dehydronorketamine: a model-based analysis.

Kamp J, Jonkman K, van Velzen M, Aarts L, Niesters M, Dahan A, Olofsen E.

Br J Anaesth. 2020 Nov;125(5):750-761.Des études récentes montrent l’activité des métabolites de la kétamine, tels que l’hydroxynorkétamine, pour produire un soulagement rapide des symptômes liés à la dépression. Pour améliorer notre compréhension de la pharmacocinétique de la kétamine et des métabolites de la norkétamine, de la déhydronorkétamine et de l’hydroxynorkétamine, un modèle pharmacocinétique a été développé pour la distribution de la kétamine et de ses métabolites après administration i.v. administration de kétamine racémique et de l’isomère S (eskétamine). Les données pharmacocinétiques ont été tirées d’un ECR sur l’efficacité du nitroprussiate de sodium (SNP) pour réduire les effets secondaires psychotomimétiques de la kétamine chez des volontaires humains.

Trois augmentations i.v. des doses d’eskétamine et de kétamine racémique ont été administrées à 20 volontaires sains, et des échantillons de plasma artériel ont été prélevés pour mesurer la kétamine et ses métabolites. Les sujets ont été randomisés pour recevoir de l’eskétamine / SNP, de l’eskétamine / placebo, de la kétamine / SNP racémique et de la kétamine / placebo racémique à quatre reprises. Les données de concentration plasmatique temporelle de la kétamine et de ses métabolites ont été analysées en utilisant une approche de modèle compartimental de population.

La pharmacocinétique de la kétamine et de ses métabolites a été correctement décrite par un modèle à sept compartiments avec deux compartiments kétamine, norkétamine et hydroxynorkétamine et un compartiment déhydronorkétamine avec des compartiments métaboliques entre la kétamine et la norkétamine, et les compartiments principaux norkétamine et déhydronorkétamine. Des différences significatives ont été trouvées entre la pharmacocinétique des énantiomères S- et R-kétamine, avec des clairances jusqu’à 50% inférieures pour les énantiomères R, quelle que soit la formulation. Alors que le SNP avait un effet significatif sur les clairances de la kétamine, les simulations n’ont montré que des effets mineurs du SNP sur la pharmacocinétique totale de la kétamine.

Le modèle est de qualité adéquate pour une utilisation dans de futures études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur l’efficacité et les effets secondaires de la kétamine et de ses métabolites.

 

Practical recommendations for the management of treatment-resistant depression with esketamine nasal spray therapy: Basic science, evidence-based knowledge and expert guidance.

Kasper S, Cubała WJ, Fagiolini A, Ramos-Quiroga JA, Souery D, Young AH.

World J Biol Psychiatry. 2020 Nov 3:1-45.

Malgré les thérapies disponibles pour la dépression résistante au traitement (TRD), il y en a un nombre limité qui sont fondées sur des preuves et efficaces dans cette population difficile à traiter. Le spray nasal à l’eskétamine, un antagoniste des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA) intranasal, est une nouvelle option à action rapide dans cette population de patients. Ce manuscrit fournit des conseils d’experts sur les aspects pratiques de l’utilisation du spray nasal à l’eskétamine. Un groupe de six experts européens du trouble dépressif majeur (TDM) et de la TRD, avec une expérience clinique du traitement de patients avec un spray nasal à l’eskétamine, a d’abord généré des recommandations pratiques, avant l’édition et voter sur ceux-ci pour développer des déclarations de consensus lors d’une réunion en ligne. Les déclarations de consensus finales englobent non seulement les considérations préalables au traitement pour les patients atteints de TRD, mais également des lignes directrices spécifiques que les cliniciens doivent prendre en compte pendant et après l’administration du spray nasal d’esketamine.  L’eskétamine en spray nasal est un nouvel agent à action rapide qui offre une option de traitement supplémentaire pour les patients atteints de TRD qui ont déjà échoué à plusieurs traitements. Le guide ici est basé sur l’expérience des auteurs et la littérature disponible; cependant, une utilisation plus réelle du spray nasal à l’eskétamine enrichira les connaissances existantes. Les recommandations offrent des conseils pratiques aux cliniciens qui ne sont pas familiarisés avec le spray nasal à l’eskétamine.

 

Population Pharmacokinetics of Esketamine Nasal Spray and its Metabolite Noresketamine in Healthy Subjects and Patients with Treatment-Resistant Depression.

Perez-Ruixo C, Rossenu S, Zannikos P, Nandy P, Singh J, Drevets WC, Perez-Ruixo JJ.

Clin Pharmacokinet. 2020 Oct 31.

Le spray nasal Esketamine est approuvé pour la dépression résistante au traitement.

L’objectif de cette étude était de caractériser la pharmacocinétique de l’eskétamine et de la noreskétamine chez des sujets sains et des patients souffrant de dépression résistante au traitement.

L’eskétamine et la noreskétamine ont été mesurées dans plus de 9 000 échantillons de plasma prélevés sur 820 personnes ayant reçu de l’eskétamine par les voies intranasale, intraveineuse et orale. Un modèle linéaire ouvert pour l’eskétamine (trois compartiments) et la noreskétamine (deux compartiments) comprenant un compartiment hépato-portal a été développé en utilisant NONMEM® VII. Les effets des covariables sur la pharmacocinétique de l’eskétamine et une évaluation du modèle ont été réalisés à l’aide de méthodes conventionnelles.

La fraction d’une dose intranasale de 28 mg absorbée par la cavité nasale (FRn) est de 54% (100% de cette fraction est complètement absorbée); les 46% restants sont avalés et subissent un métabolisme intestinal et de premier passage et 18,6% de la dose avalée atteint la circulation systémique. La biodisponibilité absolue de 56 et 84 mg d’eskétamine intranasale est de 54 et 51%, respectivement. Le volume et la clairance de l’eskétamine à l’état d’équilibre étaient de 752 L et 114 L / h, respectivement. Le volume de noréskétamine à l’état d’équilibre et la clairance apparente étaient de 185 L et 38 L / h, respectivement. Par rapport aux sujets non asiatiques, les sujets asiatiques ont montré une diminution de 64,0 et 19,4% de la constante du taux d’élimination de l’eskétamine et de la clairance apparente de la noreskétamine, respectivement. Les sujets japonais ont présenté une augmentation de 34% de FRn par rapport aux autres races. Le débit sanguin hépatique a diminué de 21,9 L / h pour chaque décennie d’âge chez les sujets âgés de plus de 60 ans. Ces changements ont abouti à une concentration maximale d’eskétamine et de noreskétamine et à une aire sous la courbe concentration-temps après 24 h après l’administration, des valeurs jusqu’à 36% supérieures à celles observées chez d’autres races ou chez des sujets adultes plus jeunes.

La pharmacocinétique de l’eskétamine et de la noreskétamine a été caractérisée avec succès chez des sujets sains et des patients souffrant de dépression résistante au traitement. Le modèle a quantifié la biodisponibilité absolue de l’eskétamine par voie nasale et orale, sa clairance hépatique limitée et sa biotransformation en métabolite majeur, la noreskétamine, et l’influence des facteurs intrinsèques et extrinsèques sur la pharmacocinétique de l’eskétamine.

 

Esketamine: A Novel Option for Treatment-Resistant Depression.

Bozymski KM, Crouse EL, Titus-Lay EN, Ott CA, Nofziger JL, Kirkwood CK.

Ann Pharmacother. 2020 Jun;54(6):567-576.

Le but de l’étude est d’examiner la pharmacologie, la pharmacocinétique, l’efficacité, la sécurité, les exigences d’utilisation et la place dans le traitement de l’eskétamine pour la dépression résistante au traitement (TRD). Une recherche complète sur PubMed (de 1966 à octobre 2019) a été menée à l’aide des termes de recherche dépression, résistance au traitement, suicide, intranasale, eskétamine et JNJ-54135419. Des données supplémentaires ont été obtenues à partir de références d’articles identifiés, de sources gouvernementales, d’étiquetage des produits du fabricant et de Clinicaltrials.gov. Tous les essais en anglais évaluant l’eskétamine intranasale pour TRD ont été inclus et discutés. L’eskétamine intranasale a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis, en association avec un antidépresseur oral, pour le traitement de la TRD chez les adultes. Deux essais à court terme (TRANSFORM-1 et -2) ont trouvé une réduction statistiquement significative du score de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg au jour 28 pour la dose fixe de 56 mg (-4,1; IC à 95% = -7,69 à -0,49; P = 0,027 [exploratoire]) et bras à dose flexible (-4,0; IC à 95% = -7,31 à -0,64; P = 0,02), dans le bras à dose fixe de 84 mg (-3,2; IC à 95% = -6,88 à 0,45; P = 0,088) de TRANSFORM-1 et TRANSFORM-3 ne l’ont pas fait (-3,6; IC à 95% = -7,2 à 0,07; P = 0,059). Deux essais à long terme (SUSTAIN-1 et -2) ont suggéré le maintien de la réponse avec une utilisation continue. Les effets indésirables de l’eskétamine comprennent des étourdissements, une dysgueusie, une somnolence, une dissociation, ainsi qu’une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Bien que fournissant un nouveau mécanisme et une formulation antidépresseurs pour la TRD, le rôle de l’eskétamine dans le traitement sera probablement limité par des problèmes de coût et de détournement.

 

Candidate Strategies for Development of a Rapid-Acting Antidepressant Class That Does Not Result in Neuropsychiatric Adverse Effects: Prevention of Ketamine-Induced Neuropsychiatric Adverse Reactions.

Okada M, Kawano Y, Fukuyama K, Motomura E, Shiroyama T.

Int J Mol Sci. 2020 Oct 26;21(21):E7951.

L’antagonisme non compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate / glutamate (NMDAR) a été considéré comme jouant un rôle important dans la physiopathologie de la dépression. Malgré des effets indésirables neuropsychiatriques, l’eskétamine (énantiomère racémique de la kétamine) a été approuvée pour le traitement de la dépression conventionnelle résistante aux antidépresseurs monoaminergiques. De plus, la kétamine améliore l’anhédonie, les idées suicidaires et la dépression bipolaire, pour lesquelles les antidépresseurs monoaminergiques conventionnels ne sont pas totalement efficaces. Par conséquent, la kétamine a été acceptée, avec des restrictions rigoureuses, en psychiatrie comme une nouvelle classe d’antidépresseurs. De plus, les effets psychotropes de la kétamine précèdent les effets antidépresseurs. Le maintien de l’efficacité antidépressive de la kétamine nécessite souvent une administration répétée. Cependant, la consommation répétée de kétamine entraîne un abus et est systématiquement associée à des déficits de longue durée associés à la mémoire. Selon la caractéristique anesthésique dissociative de la kétamine, elle exerce des influences aiguës sur la cognition / perception. Ici, les preuves cliniques des antagonistes du NMDAR sont décrites puis les mécanismes temporels des effets antidépresseurs de l’antagoniste du NMDAR, la ketamine, sont présentés.

 

Ketamine for suicidal ideation in adults with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of treatment trials.

Witt K, Potts J, Hubers A, Grunebaum MF, Murrough JW, Loo C, Cipriani A, Hawton K.

Aust N Z J Psychiatry. 2020 Jan;54(1):29-45.

La kétamine peut réduire les idées suicidaires dans la dépression résistante au traitement. Mais on ne sait pas à quelle vitesse cela se produit et combien de temps cela persiste. Cette revue systématique et méta-analyse a été entreprise pour déterminer l’efficacité à court et à moyen terme de la kétamine pour la suicidalité.

CENTRAL, EMBASE, Medline et PsycINFO ont fait l’objet de recherches jusqu’au 12 décembre 2018. Des essais contrôlés randomisés sur la kétamine ou l’eskétamine rapportant des données sur les idées suicidaires, l’automutilation, la tentative de suicide ou le suicide complet chez les adultes diagnostiqués avec un trouble psychiatrique ont été inclus. Deux examinateurs ont extrait les données de manière indépendante et la certitude des preuves a été évaluée à l’aide de l’outil d’élaboration et d’évaluation de la notation des recommandations. La différence moyenne standardisée a été utilisée pour les résultats continus.

Vingt-cinq rapports de 15 essais indépendants, avec un total de 572 participants diagnostiqués avec des troubles à prédominance affective, ont été inclus. Les preuves ont été évaluées de modérées à faibles. Dans la plupart des essais, la kétamine a été administrée à 0,5 mg / kg via une seule perfusion intraveineuse sur une période de 30 à 45 minutes. Un seul essai d’eskétamine intranasale a été identifié. À 4 heures après la perfusion, le traitement par kétamine était associé à une réduction significative des scores d’idées suicidaires (différence moyenne standardisée = -0,51, intervalle de confiance à 95% = [-1,00, -0,03]), qui a persisté jusqu’à 72 heures après la perfusion (intervalles entre 12 et 24 heures: différence moyenne standardisée = -0,63, intervalle de confiance à 95% = [-0,99, -0,26]; entre 24 et 72 heures: différence moyenne standardisée = -0,57, intervalle de confiance à 95% = [-0,99 , -0,14]), mais pas par la suite. Cependant, il y avait une hétérogénéité marquée des résultats. Dans un seul essai sur l’eskétamine, des effets marginaux sur les idées suicidaires ont été observés. Une seule perfusion de kétamine peut avoir un effet bénéfique à court terme (jusqu’à 72 heures) sur les pensées suicidaires. Bien que la confirmation de ces résultats dans d’autres essais soit nécessaire, ils suggèrent une utilisation possible de la kétamine pour traiter la suicidalité aiguë. Il faut trouver des moyens de maintenir cet effet anti-suicidaire.

 

Association between dynamic resting-state functional connectivity and ketamine plasma levels in visual processing networks.

Spies M, Klöbl M, Höflich A, Hummer A, Vanicek T, Michenthaler P, Kranz GS, Hahn A, Winkler D, Windischberger C, Kasper S, Lanzenberger R.

Sci Rep. 2019 Aug 7;9(1):11484.

De nombreuses études démontrent l’influence de la kétamine sur la connectivité fonctionnelle à l’état de repos (rsFC). Les méthodes d’estimation rsFC statiques peuvent simplifier à l’extrême la FC. Ces limitations peuvent être résolues avec des méthodes d’estimation rsFC dynamiques du cerveau entier. Nous avons évalué les données de 27 sujets sains qui ont subi deux IRMf à l’état de repos 3 T, une fois sous eskétamine intraveineuse sub-anesthésique et une fois sous placebo, de manière randomisée et croisée. Nous avons cherché à isoler uniquement les effets hautement robustes de l’eskétamine sur la rsFC dynamique en utilisant huit méthodologies complémentaires dérivées de deux méthodes d’estimation rsFC dynamiques, deux atlas fonctionnellement définis et deux mesures statistiques. Toutes les combinaisons ont révélé une influence inhibitrice de l’eskétamine sur la rsFC dynamique dans le réseau visuel gauche et interhémisphérique entre les réseaux visuels (p <0,05, corrigé), suggérant ainsi que l’influence de l’esketamine sur la rsFC dynamique est très stable dans les réseaux de traitement visuel. La kétamine est un antidépresseur très efficace et des études ont montré des changements dans le traitement sensoriel de la dépression. La rsFC dynamique dans les réseaux de traitement sensoriel pourrait être une cible prometteuse pour de futures enquêtes sur les propriétés antidépressives de la kétamine. Mécanistiquement, la sensibilité des réseaux visuels aux effets de l’eskétamine peut résulter de leur forte expression des récepteurs NMDA.

 

Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis.

Bahji A, Vazquez GH, Zarate CA Jr.

J Affect Disord. 2020 Sep 23;278:542-555.

Cette étude visait à évaluer l’efficacité et la tolérabilité comparatives de la kétamine racémique et de l’eskétamine pour le traitement de la dépression majeure unipolaire et bipolaire.

Les recherches documentaires ont été effectuées dans PubMed, MEDLINE, Embase, PsycINFO, le registre Cochrane des essais cliniques contrôlés et la base de données Cochrane des revues systématiques (les études pertinentes publiées entre la création de la base de données et le 17 décembre 2019).

Sont envisagés des essais contrôlés randomisés examinant la kétamine racémique ou l’eskétamine pour le traitement de la dépression majeure unipolaire ou bipolaire.

Les principaux critères de jugement étaient la réponse et la rémission de la dépression, la modification de la gravité de la dépression, la suicidalité, la rétention dans le traitement, les abandons et les abandons en raison d’événements indésirables.

Les preuves issues d’essais contrôlés randomisés ont été synthétisées sous forme de rapports de taux (RR) pour la réponse au traitement, la rémission des troubles, les événements indésirables et les retraits et sous forme de différences moyennes standardisées (DMS) pour l’évolution des symptômes, via des méta-analyses à effets aléatoires.

24 essais représentant 1877 participants ont été regroupés. La kétamine racémique par rapport à l’eskétamine a montré une réponse globale plus élevée (RR = 3,01 vs RR = 1,38) et des taux de rémission (RR = 3,70 vs RR = 1,47), ainsi que des abandons plus faibles (RR = 0,76 vs RR = 1,37).

La kétamine intraveineuse semble être plus efficace que l’eskétamine intranasale pour le traitement de la dépression.

 

Comparative effectiveness of esketamine in the treatment of anhedonia in bipolar and unipolar depression.

Delfino RS, Del-Porto JA, Surjan J, Magalhães E, Sant LCD, Lucchese AC, Tuena MA, Nakahira C, Fava VAR, Steglich MS, Barbosa MG, Sarin LM, Lacerda ALT.

J Affect Disord. 2020 Sep 15;278:515-518.

L’anhédonie est un symptôme associé à de moins bons résultats dans le traitement de la dépression, y compris la résistance au traitement, un impact fonctionnel plus élevé et la suicidalité. Peu de médicaments sont connus pour traiter correctement l’anhédonie dans la dépression unipolaire et bipolaire. L’antagoniste de la NMDA, la kétamine, s’est avéré efficace pour améliorer rapidement l’anhédonie dans les épisodes dépressifs. L’objectif principal de la présente étude est d’évaluer l’effet anti-anhédonique de l’eskétamine, l’énantiomère S de la kétamine récemment approuvé pour la dépression résistante au traitement, dans la dépression unipolaire et bipolaire.

70 patients souffrant de dépression unipolaire ou bipolaire ont été traités avec 6 perfusions sous-cutanées hebdomadaires d’eskétamine (0,5-1 mg / kg). L’anhédonie a été mesurée par MADRS item 8 avant et 24h après chaque perfusion.

Une réduction significative de la sévérité de l’anhédonie a été observée (p <0,0001) après 6 perfusions. L’effet était statistiquement significatif 24h après la première perfusion (p <0,001) dans les groupes unipolaires et bipolaires et augmentait avec des perfusions répétées. L’effet anti-anhédonique de l’eskétamine ne différait pas entre les groupes.

Il s’agit d’une étude ouverte en conditions réelles. L’absence de mise en aveugle et d’un bras placebo peut limiter l’interprétation des résultats.

Bien que préliminaires, les résultats actuels suggèrent que des perfusions sous-cutanées répétées d’eskétamine sont efficaces pour le traitement de l’anhédonie chez les patients déprimés unipolaires et bipolaires. Ces résultats doivent être confirmés par la réplication dans des essais contrôlés à double insu de plus grande envergure.

 

The emergence of ketamine as a novel treatment for posttraumatic stress disorder.

Feder A, Rutter SB, Schiller D, Charney DS.

Adv Pharmacol. 2020;89:261-286.

Un manque d’interventions pharmacothérapeutiques efficaces pour le trouble de stress post-traumatique (ESPT) soulève le besoin urgent de développer de nouveaux traitements. La kétamine – un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate N-méthyl-d-aspartate (NMDA) utilisé depuis des décennies comme anesthésique et analgésique – a plus récemment été démontrée pour avoir des effets antidépresseurs à déclenchement rapide chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD) . Dans la présente revue de la kétamine en tant que nouvelle intervention pharmacothérapeutique émergente pour le SSPT chronique, sont présentés des résultats de la première preuve de concept, essai clinique randomisé (ECR) de kétamine intraveineuse à dose unique chez des patients atteints de SSPT chronique, ainsi que -études de label et pratique actuelle. Des ECR sont en cours sur l’efficacité des perfusions répétées de kétamine pour réduire rapidement les symptômes et maintenir l’amélioration des individus atteints de TSPT résultant de traumatismes civils et militaires. De plus, sont discutés des résultats mitigés des rapports publiés sur l’administration de kétamine dans les suites aiguës d’un traumatisme. Des études sur des modèles animaux de stress chronique ont étudié les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets de la kétamine, générant un changement dans la conceptualisation du SSPT comme un trouble de la connectivité neuronale altérée. Nous passons en revue des études animales examinant le potentiel de la kétamine à modifier l’expression de la peur en modifiant la reconsolidation de la mémoire ou en augmentant l’extinction de la peur, ainsi que d’autres étudiant l’administration de kétamine de manière prophylactique avant l’exposition au stress. Nous introduisons la nécessité d’une étude supplémentaire chez l’homme pour évaluer si la kétamine pourrait améliorer l’efficacité des interventions psychothérapeutiques chez les personnes souffrant de SSPT chronique, en exploitant une fenêtre de neuroplasticité induite par la kétamine. Alors que la recherche sur la kétamine pour le SSPT en est encore à ses débuts, elle apporte la promesse de traitements nouveaux et plus efficaces pour cette maladie invalidante.

 

The next psychoactive drugs: From imipramine to ketamine.

Carrillo P, Petit AC, Gaillard R, Vinckier F.

Bull Acad Natl Med. 2020 Sep 17.

Depuis les années 50, l’arsenal thérapeutique contre la dépression s’est considérablement développé. De la découverte des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) à l’effet antidépresseur de la kétamine, ces avancées pharmacologiques ont fait l’histoire de la psychiatrie. Ils ont également guidé les recherches sur la physiopathologie de la dépression, l’une des maladies les plus dévastatrices, qui touche entre 10 et 20% de la population générale. Dans cet article, une brève revue historique des différentes options thérapeutiques développées au cours du siècle dernier est présentée et des conséquences de ces innovations sont exposées. Les effets de la kétamine sont spectaculaires à la fois en termes de temps d’apparition très court et parce qu’ils sont observés même dans la dépression résistante au traitement. Tout comme les IMAO et les antidépresseurs tricycliques ont permis l’émergence de «l’hypothèse monoaminergique de la dépression», démêler les mécanismes des effets antidépresseurs de la kétamine devrait permettre de comprendre le rôle du système glutamatergique, ou celui de la neuro-inflammation, dans la neurobiologie de la dépression. La kétamine pourrait également aider à affiner notre compréhension de la physiopathologie cognitive de la dépression, ou même à transformer profondément les représentations cliniques de ce qu’est la dépression.

 

The role of the locus coeruleus in the generation of pathological anxiety.

Morris LS, McCall JG, Charney DS, Murrough JW.

Brain Neurosci Adv. 2020 Jul 21;4:2398212820930321.

Cette revue vise à synthétiser une importante littérature préclinique et clinique liée à un rôle hypothétique du locus coeruleus (norépinéphrine) dans les réponses à une menace aiguë et chronique, ainsi qu’à l’émergence d’une anxiété pathologique. Le locus coeruleus a des projections de noradrénaline répandues dans tout le système nerveux central, qui agissent pour moduler globalement les états d’excitation et le comportement adaptatif, positionnées de manière cruciale pour jouer un rôle important dans la modulation des informations neurocognitives corticales ascendantes viscérales et descendantes. En réponse à une menace ou à un facteur de stress, le système locus coeruleus-norépinéphrine module globalement les fonctions d’excitation, d’alerte et d’orientation et peut avoir un effet puissant sur la régulation de plusieurs systèmes de mémoire. Le stress chronique conduit à une amplification de la réactivité du locus coeruleus aux facteurs de stress ultérieurs, qui est couplée à l’émergence de comportements pathologiques de type anxiété. Alors que les preuves directes in vivo d’un dysfonctionnement du locus coeruleus chez les humains souffrant d’anxiété pathologique restent limitées, les progrès récents dans l’imagerie par résonance magnétique 7-T haute résolution et les approches de modélisation informatique commencent à fournir de nouvelles informations sur les caractéristiques du locus coeruleus.

 

Efficacy of Esketamine Augmentation in Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis.

Papakostas GI, Salloum NC, Hock RS, Jha MK, Murrough JW, Mathew SJ, Iosifescu DV, Fava M.

J Clin Psychiatry. 2020 May 26;81(4):19r12889.

L’eskétamine, l’énantiomère S de la kétamine, a été récemment approuvée comme thérapie à action rapide pour la dépression et est actuellement en cours de développement pour la suicidalité. Les auteurs ont cherché à déterminer l’efficacité de l’eskétamine intranasale d’appoint dans le trouble dépressif majeur (TDM).

Une recherche systématique dans PubMed / MEDLINE a été menée jusqu’en janvier 2019, en plus des résumés des principales réunions psychiatriques tenues depuis 2010. Les recherches ont été menées en croisant le terme intranasal avec le terme esketamine. Si nécessaire, les auteurs de l’étude ont été contactés afin d’obtenir une copie de la présentation ainsi que tous les détails pertinents de l’étude.

241 résumés d’études ont été initialement identifiés et examinés. Les études sélectionnées étaient des essais cliniques randomisés en double aveugle comparant l’eskétamine intranasale d’appoint à un placebo d’appoint pour le TDM.

Les données ont été extraites indépendamment par deux des auteurs. Un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour calculer la différence moyenne standardisée (SMD) entre l’eskétamine et le placebo (solution saline intranasale) dans le changement du score de l’échelle de dépression Montgomery-Asberg (MADRS) de la ligne de base au point final, servant de résultat principal de l’étude.

Cinq essais portant sur 774 patients ont été regroupés. L’eskétamine d’appoint s’est avérée significativement plus efficace que le placebo pour le changement, la réponse et la rémission du score MADRS (N = 774, SMD = 0,36, IC à 95% = 0,24-0,49, P <.0001; réponse: rapport de risque [RR] = 1,40, 95 IC% = 1,22-1,61, p <.0001; rémission: RR = 1,45, IC à 95% = 1,20-1,75, p <.0001). Les résultats sont restés statistiquement significatifs quelles que soient les différences dans l’échantillon de l’étude, les antidépresseurs de base fixes vs nouveaux / optimisés.

L’eskétamine intranasale d’appoint pour les patients atteints de TDM résistants au traitement ou suicidaires aigus est une stratégie de traitement efficace.

 

Glutamine and New Pharmacological Targets to Treat Suicidal Ideation.

Jimenez-Treviño L, Gonzalez-Blanco L, Alvarez-Vázquez C, Rodríguez-Revuelta J, Saiz Martinez PA.

Curr Top Behav Neurosci. 2020 Sep 15.

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, et il est lié à l’acide aminé glutamine par une relation métabolique d’interconversion et de transport de composés enzymatiques, également connu sous le nom de cycle glutamate-glutamine. Le système de neurotransmetteur glutamatergique dans les comportements suicidaires ; les preuves initiales proviennent de la physiopathologie des troubles neuropsychiatriques, car des perturbations de la neurotransmission du glutamate ont été trouvées sous-jacentes à une pathologie sous-jacente dans de multiples conditions psychiatriques liées au suicide telles que le trouble dépressif majeur, la schizophrénie, le trouble de stress post-traumatique et le trouble bipolaire. Des études in vivo chez l’homme démontrent également que le glutamate joue un rôle clé dans les traits de personnalité liés au suicide, y compris l’agressivité et l’agression impulsive.D’autres études sur le dysfonctionnement du système glutamate sous-jacent aux comportements suicidaires se sont concentrées sur les différentes étapes du cycle glutamate-glutamine ; une réduction induite par l’inflammation de l’activité de la glutamine synthétase a été observée chez des suicidaires déprimés, des gènes de glutaminase activés par phosphate sont réduits chez les suicidaires, et des anomalies de l’expression génique dans les récepteurs NMDA ont également été découvertes chez les victimes de suicide. La preuve d’un rôle du glutamate en surabondance ; le cycle des amines dans les comportements suicidaires dévoile de nouvelles cibles pour les interventions anti-suicide. Le mécanisme du lithium pour réduire le risque de suicide chez les personnes souffrant de troubles de l’humeur peut être lié à sa capacité à augmenter la glutamine synthétase, alors que de nouveaux antagonistes NMDA tels que la kétamine [ou son énantiomère S (+) eskétamine] ont déjà démontré des résultats positifs dans la réduction des idées suicidaires .

 

Treatments for Self-Injurious Thoughts and Behaviors in Youth: Progress and Challenges.

Bettis AH, Liu RT, Walsh BW, Klonsky ED.

Evid Based Pract Child Adolesc Ment Health. 2020;5(3):354-364.

Les pensées et comportements d’automutilation (SITB) restent un problème clinique courant chez les jeunes. Cet article passe en revue l’état des connaissances concernant les traitements psychosociaux des SITB chez les jeunes. D’une manière générale, les traitements psychosociaux qui intègrent les parents / la famille et qui mettent l’accent sur le développement des compétences (y compris la régulation des émotions et les compétences interpersonnelles) semblent produire les meilleurs résultats. Nous décrivons également plusieurs défis à la mise en œuvre de la psychothérapie factuelle, ainsi que des solutions potentielles à ces défis, et fournissons un exemple de cas illustratif. Enfin, étant donné que même les traitements psychosociaux fondés sur des preuves peuvent prendre des semaines pour produire des effets, une attention accrue a été accordée aux approches biologiques telles que l’administration d’eskétamine et la stimulation par courant continu transcrânien qui ont le potentiel d’améliorer rapidement les idées suicidaires aiguës.

 

Repurposing of Drugs-The Ketamine Story.

Das J.

J Med Chem. 2020 Sep 11.

Une formulation intranasale d’eskétamine, l’énantiomère S de la kétamine, associée à un antidépresseur oral, a été approuvée par la FDA pour le traitement du trouble dépressif majeur (TRD) résistant au traitement en 2019. Contrairement aux antidépresseurs traditionnels, la kétamine présente un effet antidépresseur rapide (dans les 2 heures) et soutenu (environ 7 jours) et a des effets positifs significatifs sur les idées suicidaires. Le mécanisme antidépresseur de la kétamine est principalement médié par le récepteur NMDA, bien que des mécanismes indépendants du NMDA ne soient pas exclus. Au niveau des neurocircuits, la kétamine affecte les circuits de récompense et d’humeur du cerveau situés dans les structures corticomesolimbiques impliquant l’hippocampe, le noyau accumbens et le cortex préfrontal.

 

Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Major Depressive Disorder Symptoms in Patients Who Have Active Suicidal Ideation With Intent: Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE I).

Fu DJ, Ionescu DF, Li X, Lane R, Lim P, Sanacora G, Hough D, Manji H, Drevets WC, Canuso CM.

J Clin Psychiatry. 2020 May 12;81(3):19m13191.

L’objectif de cette etude a été de comparer l’eskétamine à un placebo, chacun en plus du traitement standard, pour réduire rapidement les symptômes du trouble dépressif majeur, y compris les idées suicidaires.

Cette étude de phase 3, en double aveugle, multicentrique (ASPIRE I), menée entre juin 2017 et décembre 2018, a recruté 226 adultes atteints de trouble dépressif majeur sur la base des critères de la cinquième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5), idées suicidaires actives avec intention et nécessité d’une hospitalisation psychiatrique. Les patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir 84 mg d’eskétamine ou un placebo en vaporisateur nasal deux fois par semaine pendant 4 semaines, chacun avec un traitement standard complet (hospitalisation psychiatrique initiale et traitement par antidépresseur oral nouvellement initié ou optimisé). Le changement par rapport à la ligne de base à 24 heures après la première dose du score total de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) (critère principal) a été analysé à l’aide de l’analyse de la covariance (ANCOVA) et du changement de l’impression clinique globale de gravité de la suicidalité version révisée (CGI), a été analysé à l’aide de l’ANCOVA sur les rangs avec la différence de traitement estimée à l’aide de l’estimation de Hodges-Lehmann.

Une amélioration plus importante du score total MADRS a été observée avec esketamine + standard de soins versus placebo + standard de soins à 24 heures (différence moyenne des moindres carrés [SE]: -3,8 [1,39]; IC à 95%, – 6,56 à -1,09; P bilatéral = 0,006), ainsi qu’à des moments précoces (4 heures) et ultérieurs au cours d’un traitement en double aveugle de 4 semaines. La différence entre les groupes quant à la gravité de la suicidalité n’était pas statistiquement significative (médiane de la différence de traitement [IC à 95%]: 0,0 [-1,00 à 0,00]; P bilatéral = 0,107). Les effets indésirables les plus courants chez les patients traités par l’eskétamine étaient les étourdissements, la dissociation, les maux de tête, les nausées et la somnolence.

Ces résultats démontrent une efficacité rapide et robuste de l’eskétamine en vaporisateur nasal pour réduire les symptômes dépressifs chez les patients gravement malades qui ont des idées suicidaires actives avec intention.

 

Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients With Treatment-Resistant Depression: Assessment of Long-Term Safety in a Phase 3, Open-Label Study (SUSTAIN-2).

Wajs E, Aluisio L, Holder R, Daly EJ, Lane R, Lim P, George JE, Morrison RL, Sanacora G, Young AH, Kasper S, Sulaiman AH, Li CT, Paik JW, Manji H, Hough D, Grunfeld J, Jeon HJ, Wilkinson ST, Drevets WC, Singh JB.

J Clin Psychiatry. 2020 Apr 28;81(3):19m12891.

Évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de l’eskétamine en vaporisateur nasal plus un nouvel antidépresseur oral (OAD) chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD).

Cette étude de phase 3, ouverte, multicentrique, à long terme (jusqu’à 1 an) a été menée entre octobre 2015 et octobre 2017. Patients (≥ 18 ans) atteints de TRD (diagnostic DSM-5 de trouble dépressif majeur et de non-réponse à ≥ 2 traitements OAD) ont été recrutés directement ou transférés d’une étude à court terme (patients âgés de ≥ 65 ans). Un spray nasal d’eskétamine (28 mg, 56 mg ou 84 mg) plus un nouvel OAD a été administré deux fois par semaine dans une phase d’induction (IND) de 4 semaines et une fois par semaine ou toutes les deux semaines pour les patients répondeurs une phase d’optimisation / maintenance (OP / MAINT) de 48 semaines.

Sur 802 patients inscrits, 86,2% étaient à entrée directe et 13,8% à entrée transférée; 580 (74,5%) des 779 patients qui sont entrés dans la phase IND ont terminé la phase, et 150 (24,9%) des 603 qui sont entrés dans la phase OP / MAINT ont terminé la phase. Les événements indésirables courants survenus pendant le traitement (ETIA) étaient des étourdissements (32,9%), une dissociation (27,6%), des nausées (25,1%) et des maux de tête (24,9%). Cinquante-cinq patients (6,9%) ont présenté des TEAE graves. Soixante-seize patients (9,5%) ont arrêté l’eskétamine en raison de TEAE. La plupart des EIT se sont produits les jours de prise, étaient d’intensité légère ou modérée et ont disparu le même jour. Deux décès ont été signalés; ni l’un ni l’autre n’a été considéré comme lié à l’eskétamine. Les performances cognitives se sont généralement améliorées ou sont restées stables après le départ. Il n’y a eu aucun cas de cystite interstitielle ou de dépression respiratoire. Les symptômes dissociatifs apparus au cours du traitement étaient transitoires et ont généralement disparu dans les 1,5 heure suivant l’administration. Le score total de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg a diminué pendant la phase IND, et cette réduction a persisté pendant la phase OP / MAINT (variation moyenne [ET] de la valeur initiale de la phase respective au critère d’évaluation: IND, -16,4 [8,76]; OP / MAINT, 0,3 [8,12]).

Le spray nasal à long terme à l’eskétamine associé à un nouveau traitement OAD avait un profil d’innocuité gérable, et les améliorations de la dépression semblaient être soutenues chez les patients atteints de TRD.

 

The effect of intravenous, intranasal, and oral ketamine in mood disorders: A meta-analysis.

McIntyre RS, Carvalho IP, Lui LMW, Majeed A, Masand PS, Gill H, Rodrigues NB, Lipsitz O, Coles AC, Lee Y, Tamura JK, Iacobucci M, Phan L, Nasri F, Singhal N, Wong ER, Subramaniapillai M, Mansur R, Ho R, Lam RW, Rosenblat JD.

J Affect Disord. 2020 Nov 1;276:576-584.

La kétamine est établie comme traitement rapide et efficace chez les adultes souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). La disponibilité de différentes formulations et voies de distribution appelle la nécessité d’évaluer les tailles d’effet relatives.

La taille de l’effet en ce qui concerne la réduction des symptômes de dépression pour chaque formulation et voie d’administration a été comparée à des moments distincts (c’est-à-dire 24 h, 2 à 6 jours, 7 à 20 jours, 21 à 28 jours) chez les adultes atteints de TRD. Une méta-analyse à effets aléatoires a été menée pour évaluer la taille de l’effet dans les voies d’administration intraveineuse, intranasale et orale. Une analyse a également été menée pour évaluer la taille de l’effet de la kétamine racémique sur l’eskétamine.

La taille de l’effet combiné pour la kétamine / eskétamine intranasale à 24 h était de g = 1,247 (n = 5, IC à 95%: 0,591-1,903, p <0,01). À 2-6 jours, la taille d’effet regroupée pour la kétamine / eskétamine intraveineuse était g = 0,949 (n = 14, IC à 95%: -0,308-2,206, p = 0,139). À 7-20 jours, la kétamine intranasale avait une taille d’effet groupée de g = 1,018 (n = 4, IC à 95%: 0,499-1,538, p <0,01). À 21-28 jours, la kétamine orale avait une taille d’effet groupée de g = 0,633 (n = 2, IC à 95%: 0,368-0,898, p <0,01).

Des études comparatives supplémentaires sont nécessaires en ce qui concerne l’efficacité des différentes formulations et voies d’administration.

L’efficacité à court terme de la kétamine / eskétamine intraveineuse et intranasale chez les adultes atteints de TRD a été établie. L’interprétation de l’efficacité de la kétamine par voie orale était limitée par la nécessité d’études avec des échantillons plus importants sur des sites indépendants. Aucune conclusion concernant l’efficacité comparative des formulations et des voies d’administration disparates ne peut être tirée de cette analyse. Des études comparatives directes sont nécessaires pour éclairer davantage les options de traitement de la TRD.

 

Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients with Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation with Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II).

Ionescu DF, Fu DJ, Qiu X, Lane R, Lim P, Kasper S, Hough D, Drevets WC, Manji H, Canuso CM.

Int J Neuropsychopharmacol. 2020 Aug 29:pyaa068.

Les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) ayant des idées suicidaires actives avec intention nécessitent un traitement immédiat.

Cette étude en double aveugle (ASPIRE II) a randomisé des adultes (âgés de 18 à 64 ans) atteints de TDM ayant des idées suicidaires actives avec l’intention d’eskétamine 84 mg ou un placebo en vaporisateur nasal deux fois par semaine pendant 4 semaines, avec un standard complet de soins (hospitalisation ≥ 5 jours et antidépresseur oral nouvellement initié ou optimisé). Le changement par rapport au départ à 24 heures après la première dose du score total de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) (critère principal d’efficacité) a été analysé à l’aide d’une analyse de covariance (ANCOVA). L’impression globale clinique-gravité de la suicidalité – révisée (CGI-SS-r; critère d’évaluation secondaire clé) a été analysée à l’aide de l’ANCOVA sur les rangs de changement.

Sur 230 patients randomisés (115 par bras), 227 ont reçu le médicament à l’étude et ont été inclus dans les analyses d’efficacité / sécurité; 184 (80,0%) ont terminé le traitement en double aveugle. Une plus grande amélioration du score total MADRS a été observée avec l’eskétamine (moyenne [SD]: -15,7 [11,56]) par rapport au placebo (-12,4 [10,43]), chacun avec la norme de soins, à 24 heures (moindres carrés, LS, différence moyenne [SE]: -3,9 [1,39], IC à 95%: -6,60, -1,11; p bilatéral = 0,006). Cela a également été noté au plus tôt (4 heures) (différence moyenne LS -4,2, IC à 95%: 6,38, 1,94). Les patients des deux groupes de traitement ont connu une réduction rapide de CGI-SS-r; la différence entre les groupes n’était pas statistiquement significative. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par eskétamine étaient les étourdissements, la dissociation, les nausées, la dysgueusie, la somnolence, les maux de tête et la paresthésie.

Cette étude a confirmé une réduction rapide et robuste des symptômes dépressifs avec l’eskétamine en vaporisateur nasal chez les patients gravement malades atteints de TDM qui ont des idées suicidaires actives avec intention.

 

Mount Sinai’s center for stress, resilience and personal growth as a model for responding to the impact of COVID-19 on health care workers.

DePierro J, Katz CL, Marin D, Feder A, Bevilacqua L, Sharma V, Hurtado A, Ripp J, Lim S, Charney D.

Psychiatry Res. 2020 Aug 23;293:113426. doi: 10.1016/j.psychres.2020.113426.

On prévoit que la pandémie du COVID-19 aura un impact négatif prolongé sur la santé mentale des travailleurs de la santé (TS). Les services de soutien mis en œuvre par le Mount Sinai Hospital System à New York pour ses employés ont abouti à la création du Mount Sinai Center for Stress, Resilience, and Personal Growth (CSRPG). Le CSRPG est un service novateur de santé mentale et de renforcement de la résilience qui comprend un engagement communautaire fort, un dépistage auto-administré et administré par un clinicien, des ateliers de formation sur la résilience codirigés par des pairs et un jumelage des soins. La viabilité à long terme de programmes similaires aux États-Unis nécessitera un financement fédéral.

 

Benefit-Risk Assessment of Esketamine Nasal Spray versus Placebo in Treatment-Resistant Depression.

G Katz E, Hough D, Doherty T, Lane R, Singh J, Levitan B.

Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug 29.

Cette analyse post-hoc a évalué le profil bénéfice/risque du traitement d’induction et d’entretien par eskétamine en spray nasal + antidépresseur oral (MA) chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). Les avantages étaient la proportion d’émetteurs ou de répondeurs dans les études d’induction et la proportion d’émetteurs stables ou de répondeurs stables qui sont restés sans rechute dans l’étude d’entretien. Les risques étaient la mort, les idées suicidaires, les événements indésirables (EI) les plus courants et les risques potentiels à long terme. Pour 100 patients sous eskétamine + AD vs AD + placebo dans le traitement d’induction, 5 à 21 patients supplémentaires seraient remis et 14 à 17 autres répondraient. Dans le traitement d’entretien, 19 à 32 rechutes de moins se produiraient avec l’eskétamine. Dans les deux cas, il y avait peu de différence entre les EI courants graves ou sévères (principalement dissociation, vertiges et étourdissements). Ces résultats soutiennent un rapport bénéfice / risque positif pour l’eskétamine + AD comme traitement d’induction et d’entretien chez les patients atteints de TRD.

 

Pharmacokinetics of ketamine and its major metabolites norketamine, hydroxynorketamine, and dehydronorketamine: a model-based analysis.

Kamp J, Jonkman K, van Velzen M, Aarts L, Niesters M, Dahan A, Olofsen E.

Br J Anaesth. 2020 Aug 21:S0007-0912(20)30571-7.

Des études récentes montrent l’activité des métabolites de la kétamine, tels que l’hydroxynorkétamine, pour produire un soulagement rapide des symptômes et de l’analgésie liés à la dépression. Pour améliorer notre compréhension de la pharmacocinétique de la kétamine et des métabolites de la norkétamine, de la déhydronorkétamine et de l’hydroxynorkétamine, il a été développé un modèle pharmacocinétique de la kétamine et de ses métabolites après administration i.v. administration de kétamine racémique et de l’isomère S (eskétamine). Les données pharmacocinétiques ont été tirées d’un ECR sur l’efficacité du nitroprussiate de sodium (SNP) pour réduire les effets secondaires psychotomimétiques de la kétamine chez des volontaires humains.

Trois augmentations i.v. des doses d’eskétamine et de kétamine racémique ont été administrées à 20 volontaires sains et des échantillons de plasma artériel ont été prélevés pour mesurer la kétamine et ses métabolites. Les sujets ont été randomisés pour recevoir de l’eskétamine / SNP, de l’eskétamine / placebo, de la kétamine racémique / SNP et de la kétamine racémique / placebo à quatre reprises. Les données de concentration plasmatique temporelle de la kétamine et de ses métabolites ont été analysées en utilisant une approche de modèle compartimental de population.

La pharmacocinétique de la kétamine et de ses métabolites a été correctement décrite par un modèle à sept compartiments avec deux compartiments kétamine, norkétamine et hydroxynorkétamine et un compartiment déhydronorkétamine avec des compartiments métaboliques entre la kétamine et la norkétamine, et les compartiments principaux norkétamine et déhydronorkétamine. Des différences significatives ont été trouvées entre la pharmacocinétique des énantiomères S- et R-kétamine, avec des clairances jusqu’à 50% inférieures pour les énantiomères R, quelle que soit la formulation. Alors que le SNP avait un effet significatif sur les clairances de la kétamine, les simulations n’ont montré que des effets mineurs du SNP sur la pharmacocinétique totale de la kétamine.

Le modèle est de qualité adéquate pour une utilisation dans de futures études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur l’efficacité et les effets secondaires de la kétamine et de ses métabolites.

 

Self-reported review of the value of esketamine in patients with treatment-resistant depression: Understanding the patient experience in the STRIVE Study.

Starr HL, Abell J, Larish A, Lewis S, DeMuro C, Gogate J, Jamieson C, Daly E, Zaki N, Kramer M.

Psychiatry Res. 2020 Aug 8;293:113376.

L’eskétamine en spray nasal (ESK) est indiquée, en association avec un antidépresseur oral (ADO), pour la prise en charge de la dépression résistante au traitement (TRD) chez les adultes. Certains patients basés aux États-Unis, dans une étude de sécurité d’extension à long terme en ouvert de ESK (NCT02782104), ont participé à cette étude par le biais d’entretiens semi-structurés. L’étude a évalué les changements de santé précoces signalés par les patients liés à la santé émotionnelle, au fonctionnement quotidien et au fonctionnement social chez les adultes atteints de TRD traités avec ESK plus OAD. Les patients éligibles étaient des répondeurs à l’ESK qui avaient commencé le traitement initial d’ESK ≤ 30 mois avant le recrutement et recevaient actuellement ESK plus OAD. Les résultats de 23 patients (9 hommes, 14 femmes; âge moyen, 46 ans) ont été analysés. Les patients ont décrit la mesure dans laquelle le traitement par ESK modifiait les effets de la dépression sur certains aspects de la santé comme étant nettement améliorée ou améliorée (91,8%, 156/170). Les principales caractéristiques notées concernant le traitement par ESK plus OAD comprenaient le degré d’efficacité (n = 11), le début d’action rapide (n = 7) et le profil des effets secondaires (n = 5). Tous les patients ont déclaré être satisfaits (52%) ou très satisfaits (48%) du traitement ESK plus OAD. Les événements indésirables correspondaient au profil de sécurité connu de l’ESK. Les connaissances de l’étude peuvent aider à préparer les patients atteints de TRD et leurs cliniciens à anticiper les changements de santé potentiels rencontrés avec l’ESK.

 

Managing dissociative symptoms following the use of esketamine nasal spray: a case report.

Pereira S, Brennan E, Patel A, Moran M, Wallier J, Liebowitz MR.

Int Clin Psychopharmacol. 2020 Aug 13.

Les patients atteints de dépression résistante au traitement (TRD), traités avec l’eskétamine en spray nasal, présentent généralement des symptômes transitoires de dissociation. Les manifestations de dissociation, telles que les sentiments de détachement de l’environnement, peuvent parfois provoquer une anxiété chez les patients. Les interventions non pharmacologiques peuvent aider les cliniciens à gérer l’anxiété et la confusion associées en raison de la dissociation après l’administration d’eskétamine en vaporisateur nasal. Nous présentons le cas d’une femme de 64 ans atteinte de trouble dépressif majeur qui a participé à un essai clinique évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’eskétamine, en spray nasal, en association avec un antidépresseur oral pour la TRD. La patiente a reçu des doses flexibles de spray nasal d’eskétamine (56 ou 84 mg) deux fois par semaine pendant 4 semaines. Le jour de traitement 1, le patient a reçu 56 mg de spray nasal d’eskétamine en utilisant deux dispositifs de pulvérisation nasale (28 mg par dispositif). Vingt minutes après l’administration du premier vaporisateur nasal à l’eskétamine, le patient a vécu un épisode dissociatif d’une durée de 40 minutes qui a provoqué de l’anxiété et de la confusion. La patiente a été encouragée à écouter de la musique pendant les séances de traitement, ce qui a entraîné une amélioration notable de ses symptômes. L’écoute de la musique de votre choix immédiatement après l’administration d’eskétamine en vaporisateur nasal et le réconfort du personnel peuvent aider à gérer la confusion et l’anxiété associées à la dissociation.

 

Esketamine: new hope for the treatment of treatment-resistant depression? A narrative review.

Salahudeen MS, Wright CM, Peterson GM.

Ther Adv Drug Saf. 2020 Jul 23;11:2042098620937899.

Cette revue narrative vise à donner un aperçu de la littérature actuelle sur la pharmacologie, l’innocuité, l’efficacité et la tolérabilité de l’eskétamine intranasale, l’énantiomère S de la kétamine, pour le traitement de la dépression résistante au traitement (TRD). Une recherche documentaire à l’aide de Medline, Embase, PsycINFO et Cochrane Central a été menée (janvier 2000 à juillet 2019). Les informations sur le produit et www.clinicaltrials.gov ont également été examinés. La recherche documentaire s’est limitée aux études humaines publiées en anglais. Les études de phase I, II et III de l’eskétamine intranasale pour la TRD ont été examinées. Environ un tiers des patients atteints de trouble dépressif majeur ne parviennent pas à obtenir une rémission malgré un traitement par plusieurs antidépresseurs. Cet article examine les essais qui ont conduit à l’approbation de l’eskétamine aux États-Unis, ainsi que d’autres études récentes sur l’eskétamine pour TRD. Les résultats d’essais de phase III limités montrent que l’eskétamine intranasale est efficace et sûre pour réduire les symptômes dépressifs et obtenir une réponse clinique chez les patients atteints de TRD. La durée et la fréquence d’utilisation optimales ne sont pas entièrement comprises. Bien que le spray nasal soit une forme posologique pratique, son utilisation en pratique peut être limitée par le coût et la réglementation administrative. Bien que cela puisse s’avérer bénéfique pour de nombreux patients souffrant de TRD, d’autres données à long terme sont nécessaires, ainsi que des essais comparatifs avec l’isomère R (arkétamine). Dans l’intervalle, des soins et une surveillance doivent être exercés pour son utilisation dans la pratique clinique.

 

Increased use of ketamine for the treatment of depression: Benefits and concerns.

Na KS, Kim YK.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020 Aug 7:110060.

La kétamine a été initialement utilisée comme anesthésique pouvant induire des troubles cognitifs et des effets psychomimétiques. Dans les essais contrôlés randomisés (ECR) initiaux qui comprenaient principalement un petit échantillon et étaient à l’initiative des investigateurs, la kétamine aurait exercé des effets antidépresseurs 1 à 2 h après une seule perfusion intraveineuse chez des patients présentant des épisodes dépressifs majeurs, en particulier une dépression résistante au traitement (TRD). Un intérêt pour la kétamine a été signalé dans des revues systématiques et des méta-analyses, Cependant, beaucoup étaient principalement axés sur l’apparition rapide des effets de la kétamine sans une attention égale à sa sécurité et à sa tolérabilité. En outre, plusieurs méta-analyses étaient basées sur de nombreux ECR dupliqués. Les premières tendances ont souligné l’utilité clinique de la kétamine en tant qu’antidépresseur. Le développement de l’eskétamine en spray nasal par une société pharmaceutique a conduit à un ECR avec une grande taille d’échantillon et une stratégie thérapeutique segmentée, qui a fourni des résultats applicables aux patients atteints de TRD dans l’environnement clinique réel. Cependant, les effets possibles de la kétamine sur la fonction cognitive n’ont pas encore été étudiés dans les ECR. Bien que les résultats de plusieurs études sur l’homme et l’animal aient indiqué que l’utilisation thérapeutique de la kétamine pour le traitement de la dépression n’induisait pas de troubles cognitifs, cette question devrait être étudiée plus avant. Sur la base des connaissances actuelles sur la kétamine, les futurs antidépresseurs devraient être des médicaments glutamatergiques sans effets indésirables de type kétamine (par exemple, symptômes psychomimétiques et troubles cognitifs), mais n’ayant que des propriétés thérapeutiques de type kétamine (par exemple, effets antidépresseurs rapides sans décalage dans le temps).

 

Rapid acting antidepressants in the mTOR pathway: current evidence.

K V A, Mohan AS, Chakravarty S.

Brain Res Bull. 2020 Jul 30:S0361-9230(20)30579-7.

Malgré la charge croissante du trouble dépressif majeur (TDM) sur la société, la prise en charge thérapeutique, qui est actuellement basée principalement sur les mécanismes monoaminergiques conventionnels, est significativement limitée notamment par le faible taux de réponse et le délai de réponse au traitement, prolongeant souvent la détresse des patients avec le risqué de passage à l’acte suicidaire. La modulation de la voie de la rapamycine (mTOR) chez les mammifères induit une neuroplasticité cérébrale avec augmentation de la synthèse des protéines synaptiques et synaptogenèse. Les antidépresseurs à action rapide (NMDA, AMPA, m1ACh, mGluR2 / 3 et GluN2B ) agissent sur différents récepteurs, sous-unités et sites,  pour moduler la fonction mTOR, Cette revue se concentre sur les preuves précliniques et cliniques sur les antidépresseurs à action rapide qui peuvent moduler la voie mTOR.

 

Development of a patient decision aid for treatment resistant depression.

Shillington AC, Langenecker SA, Shelton RC, Foxworth P, Allen L, Rhodes M, Pesa J, Williamson D, Rovner MH.

J Affect Disord. 2020 Oct 1;275:299-306. doi: 10.1016/j.jad.2020.07.014. Epub 2020 Jul 10.

La prise de décision partagée (SDM) implique que les patients et les cliniciens choisissent le traitement conjointement. La SDM en santé mentale est entravée par le manque d’outils de soutien bien développés. Un PDA en ligne a été développé par un comité directeur multidisciplinaire composé de cliniciens, de représentants des patients, de patients et d’un scientifique décisionnel. Le développement comprenait la création de contenu cohérent avec les domaines de prise de décision qui sont influencés par les préférences des patients dans la TRD. Le développement a été guidé par une revue de la littérature, des conférences téléphoniques / discussions de groupe, des entrevues avec des patients et des cliniciens (N = 8), des groupes de discussion sur l’alphabétisation élevée et faible (N = 11) et une étude pilote (N = 5). Le PDA présente des informations sur les risques-avantages dans des domaines (par exemple, efficacité, mode d’administration, effets secondaires, coût) et comprend des exercices de clarification des valeurs. Les patients de l’étude pilote ont reçu l’échelle de conflit décisionnel (DCS) et l’échelle d’auto-efficacité de décision (DSES) avant et après l’interaction PDA et la SDM du clinicien.

Pendant le pilotage, avant l’interaction PDA, le score DCS moyen (écart-type) était de 42,2 (14,4) et le score DSES était de 86,0 (14,6) sur 100. Suite à l’interaction PDA et SDM, le DCS a diminué (amélioré) à 28,1 (SD 4,1) et DSES augmenté à 95,5 (6,7). Tous les patients ont reconnu que le PDA les a aidés à: reconnaître les avantages et les inconvénients des options; comprendre comment les traitements ont été administrés, les effets secondaires possibles et la probabilité de bénéfice; reconnaître ce qui était important par rapport à la décision; organiser des réflexions et préparer une discussion avec leur clinicien.

Ce PDA peut prendre en charge une SDM dans le TRD. Un essai futur, pour déterminer l’impact de l’actuel DMS sur la qualité de la prise de décision, est justifié. Il met également en évidence les lacunes des essais comparatifs d’efficacité qui pourraient guider une prise de décision partagée à la fois plus équitable et plus efficace.

 

Intranasal esketamine: A novel drug for treatment-resistant depression.

Khorassani F, Talreja O.

Am J Health Syst Pharm. 2020 Jul 30:zxaa191.

Ce travail a examiné l’efficacité, l’innocuité et la place dans le traitement de l’eskétamine intranasale, une nouvelle modalité de traitement de la dépression résistante au traitement.

Une recherche documentaire électronique sur les sites Web PubMed, MEDLINE et ClinicalTrials.gov et de la Food and Drug Administration (FDA), couvrant la période d’avril 2015 à juin 2020, a été effectuée à l’aide des termes de recherche suivants: esketamine, esketamine intranasale, dépression et traitement – dépression résistante. D’autres ressources comprenaient des articles de synthèse et l’étiquetage des produits du fabricant. Tous les articles et rapports pertinents en anglais sur les essais cliniques menés chez l’homme ont été inclus. L’eskétamine est un antidépresseur intranasal approuvé par la FDA pour la gestion de la dépression résistante au traitement (TRD) chez les patients ayant une réponse inadéquate au traitement antidépresseur traditionnel. L’eskétamine est auto-administrée sous la supervision d’un professionnel de la santé et est utilisée en complément d’un traitement antidépresseur oral. Les patients sont surveillés pendant 2 heures après l’auto-administration du médicament pour surveiller la sédation, les étourdissements, les réactions de dissociation et l’augmentation de la pression artérielle. L’eskétamine a un profil bénéfice / risque favorable, avec une efficacité démontrée pour réduire les symptômes dépressifs plus rapidement que la monothérapie avec des antidépresseurs oraux traditionnels. Les effets indésirables signalés comprennent la sédation, les étourdissements, les réactions de dissociation et les élévations de la pression artérielle, mais ces effets sont principalement limités à la fenêtre de surveillance de 2 heures après l’administration.

Les patients souffrant de dépression modérée à severe, qui ne répondent pas suffisamment aux stratégies traditionnelles de prise en charge de la TRD, bénéficieraient avantageusement d’un traitement d’appoint à l’eskétamine.

 

Genome-wide association study and polygenic risk score analysis of esketamine treatment response.

Li QS, Wajs E, Ochs-Ross R, Singh J, Drevets WC.

Sci Rep. 2020 Jul 28;10(1):12649.

Pour élucider les fondements génétiques de l’efficacité antidépressive du spray nasal S-kétamine (eskétamine) dans le trouble dépressif majeur (TDM), une étude d’association pangénomique (GWAS), dans des cohortes d’ascendance européenne (n = 527), a été réalisée. Cette analyse a été suivie d’une approche de score de risque polygénique pour tester les associations entre la charge génétique pour les conditions psychiatriques, les profils de symptômes et l’efficacité de l’eskétamine. Nous avons identifié un locus significatif à l’échelle du génome dans IRAK3 (p = 3,57 × 10-8, rs11465988, β = – 51,6, SE = 9,2) et une association génomique significative à l’échelle du génome dans NME7 (p = 1,73 × 10-6 ) pour l’efficacité de l’eskétamine (c.-à-d. variation en pourcentage du score de gravité des symptômes par rapport à la valeur initiale). De plus, l’association la plus forte avec l’efficacité de l’eskétamine identifiée dans l’analyse du score polygénique provenait du chargement génétique des symptômes dépressifs (p = 0,001, coefficient standardisé β = – 3,1, SE = 0,9), qui n’a pas atteint la signification à l’échelle de l’étude. Les voies pertinentes pour la fonction neuronale et synaptique, la signalisation immunitaire et la réponse aux récepteurs des glucocorticoïdes ont montré un enrichissement parmi les signaux GWAS évocateurs.

 

Urothelial toxicity of esketamine in the treatment of depression.

Findeis H, Sauer C, Cleare A, Bauer M, Ritter P.

Psychopharmacology (Berl). 2020 Jul 26.

La kétamine est la première substance à action antidépressive à action rapide. Cependant, il existe des incertitudes quant à sa toxicité urothéliale potentielle, en particulier après des applications répétées. On suppose que la kétamine interagit avec les cellules urothéliales de la vessie et induit l’apoptose.

Cette étude visait à évaluer si des doses uniques ou répétées d’eskétamine utilisées dans une indication antidépressive sont associées à une toxicité urinaire.

Le recrutement a vise des patients hospitalisés de sexe masculin et féminin avec un épisode de dépression et un diagnostic de trouble dépressif récurrent, de trouble bipolaire ou de trouble schizo-affectif selon les critères de la CIM-10 (n = 25). Le programme de traitement à l’eskétamine impliquait un maximum de 3 doses hebdomadaires à raison de 0,25 à 0,5 mg / kg i.v. ou s.c. Le critère de jugement principal était la modification des marqueurs de toxicité urinaire (leucocytes, érythrocytes, protéines et hémoglobine libre). La description des données démographiques, cliniques et de laboratoire a été réalisée en utilisant des moyennes, des écarts types, des fréquences et des pourcentages. Les changements des marqueurs de toxicité urinaire au fil du temps ont été évalués à l’aide de modèles mixtes linéaires avec le sexe comme covariable.

Les participants ont reçu en moyenne 11,4 (SD=8) traitements à l’eskétamine et un nombre moyen de 11,2 (SD=8) échantillons d’urine ont été analysés au cours du traitement. Ni la concentration urinaire de leucocytes (F (20; 3,0) = 3,1; p = 0,2) ni la concentration d’érythrocytes (F (20; 2,2) = 4,1; p = 0,2) n’ont montré une tendance significative à l’augmentation au cours du traitement par eskétamine. De même, les concentrations d’hémoglobine libre et de protéines, qui ont été analysées de manière descriptive, n’ont pas montré d’augmentation pendant le traitement. Il y avait une amélioration significative des mesures psychométriques de dépression après un traitement à l’eskétamine (p <0,001).

Cette étude est la première à se concentrer sur la toxicité urothéliale de l’eskétamine utilisée dans l’indication et avec la posologie anti-dépressive. Les résultats indiquent que l’utilisation de doses répétées d’eskétamine, pour traiter un état dépressif  pharmaco-résistant, est peu susceptible de provoquer une toxicité urothéliale. Les résultats doivent être confirmés car la taille de l’échantillon était petite.

 

The effectiveness of repeated intravenous ketamine on depressive symptoms, suicidal ideation and functional disability in adults with major depressive disorder and bipolar disorder: Results from the Canadian Rapid Treatment Center of Excellence.

McIntyre RS, Rodrigues NB, Lee Y, Lipsitz O, Subramaniapillai M, Gill H, Nasri F, Majeed A, Lui LMW, Senyk O, Phan L, Carvalho IP, Siegel A, Mansur RB, Brietzke E, Kratiuk K, Arekapudi AK, Abrishami A, Chau EH, Szpejda W, Rosenblat JD.

J Affect Disord. 2020 Sep 1;274:903-910.

L’efficacité, la tolérabilité et l’innocuité de la kétamine intraveineuse (IV) chez les adultes souffrant de dépression résistante au traitement (TRD), recevant des soins dans des contextes réels sont insuffisamment caractérisées. Ici, les résultats d’une étude rétrospective naturaliste (sans groupe témoin) sont présentés à partir d’une clinique canadienne.

Des adultes (N = 213; Mage = 45) avec un trouble dépressif majeur ou un trouble bipolaire, avec un minimum de résistance aux antidépresseurs de stade 2, ont reçu de la kétamine IV. Le critère de jugement principal était le changement entre le départ et la post-perfusion 4 dans le Quick Inventory for Depression Symptomatology-Self Report-16 (QIDS-SR16; n = 190). Les mesures secondaires comprenaient les taux de réponse et de rémission mesurés par QIDS-SR16, les changements entre le départ et le point final dans l’échelle de trouble d’anxiété généralisée-7 (GAD-7; n = 188) et l’échelle de handicap de Sheehan (SDS; n = 168).

Une amélioration significative de la sévérité totale des symptômes dépressifs (p <0,0001) a été observée après quatre perfusions de kétamine IV 0,5-0,75 mg / kg. De plus, le taux de réponse (changement du score total QIDS-SR16 ≥ 50%) était de 27% et le taux de rémission (score total QIDS-SR16 ≤ 5) était de 13%. Les patients recevant de la kétamine IV ont présenté des effets anxiolytiques (p <0,0001,), une fonction psychosociale globale améliorée (p <0,0001) et une réduction des idées suicidaires (p <0,0001). Par rapport à la perfusion initiale, la sévérité de la dissociation a été considérablement réduite lors des perfusions suivantes.

La kétamine IV est sûre, bien tolérée et efficace pour améliorer les symptômes de dépression, d’anxiété et de déficience fonctionnelle dans une cohorte bien caractérisée d’adultes atteints de TRD.

 

Effects of subcutaneous esketamine on blood pressure and heart rate in treatment-resistant depression.

Del Sant LC, Sarin LM, Magalhães EJM, Lucchese AC, Tuena MA, Nakahira C, Fava VAR, Delfino R, Surjan J, Steiglich MS, Barbosa M, Abdo G, Cohrs FM, Liberatori A, Del Porto JA, Lacerda ALT, de Jesus Mari J.

J Psychopharmacol. 2020 Jul 8:269881120922955.

L’impact des injections sous-cutanées (s.c.) d’eskétamine sur la tension artérielle (TA) et la fréquence cardiaque (FC) des patients atteints de dépression unipolaire et bipolaire résistante au traitement (TRD) est mal compris. Cette étude visait à évaluer la sécurité cardiovasculaire de doses s.c d’eskétamine chez les patients atteints de TRD.

Soixante-dix patients TRD ont reçu 394 injections s.c. d’eskétamine en association avec un traitement antidépresseur oral pendant jusqu’à six semaines. Les doses hebdomadaires d’eskétamine étaient de 0,5, 0,75 ou 1,0 mg / kg selon la réponse de chaque patient au traitement. Les participants ont été surveillés avant chaque traitement et toutes les 15 minutes par la suite pendant 120 minutes. Les mesures de la pression artérielle systolique (PAS), de la pression artérielle diastolique (DBP) et de la FC pendant tout le traitement ont été effectuées.

La TA a augmenté après la première injection s.c. d’eskétamine, atteignant les niveaux moyens maximaux de SBP / DBP de 4,87 / 5,54 mmHg en 30 à 45 minutes. À la fin de la surveillance, 120 minutes après l’administration, les signes vitaux sont revenus aux niveaux du prétraitement. Nous n’avons pas détecté de différences significatives de PA entre les doses de 0,5, 0,75 et 1 mg / kg d’eskétamine. Le HR moyen ne différait pas significativement entre les doses ou avant et après injection s.c.  d’eskétamine.

Les changements de PA observés avec des injections s.c. d’eskétamine étaient légères et bien tolérées pour des doses allant jusqu’à 1 mg / kg. La voie s.c. est une méthode simple et sûre d’administration d’eskétamine, même pour les patients présentant des comorbidités cliniques, notamment l’obésité, l’hypertension, le diabète et la dyslipidémie. Cependant, 14/70 patients ont présenté une hypertension transitoire en cours de traitement (PAS> 180 mmHg et / ou DBP> 110 mmHg). Par conséquent, nous recommandons fortement de surveiller la PA pendant 90 minutes après l’administration de l’eskétamine. Sous forme s.c. ,  l’eskétamine est bon marché, nécessite un dosage moins fréquent (une fois par semaine), et est donc une procédure plus simple par rapport aux perfusions intraveineuses et à l’administration intra-nasale.

 

Comment to Drs Gastaldon, Papola, Ostuzzi and Barbui.

Mathews M, Daly EJ, Popova V, Heerlein K, Canuso C, Drevets WC.

Epidemiol Psychiatr Sci. 2020 Apr 29;29:e124.

Les questions soulevées par Gastaldon et al. (2020), en épidémiologie psychiatrique, sur l’efficacité de l’eskétamine et les plans d’études dans le cadre du programme de développement clinique pour la dépression résistante au traitement (TRD), reçoivent ici des éclaircissements.

Le Dr Gastaldon et ses collaborateurs ont reconnu que l’étude TRANSFORM-2 (Popova et al., 2019) (dose flexible à court terme) a atteint une signification statistique et a fait remarquer que deux d’autres études contrôlées randomisées à court terme sur l’eskétamine en spray nasal (Fedgchin et al.,2019; Ochs-Ross et al., 2020) «ont montré des différences moyennes similaires dans les scores de changement sans signification statistique». L’analyse du critère principal d’efficacité préspécifié dans les trois études citées était la différence moyenne (basée sur une analyse à mesures répétées sur modèle mixte) entre les groupes (groupes eskétamine plus antidépresseur oral versus groupes antidépresseur oral plus placebo spray nasal) sur le changement par rapport à la valeur initiale dans l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) et le score total au jour 28.

Le Dr Gastaldon et ses co-auteurs rapportent une nouvelle analyse post hoc qu’ils ont menée des données d’efficacité primaires des trois études à court terme de phase 3, pour lesquelles ils rapportent différence moyenne de −4,08 (IC à 95% −6,20 à −1,97). Cependant, ils prétendent à tort que la différence moyenne n’est pas significative sur le plan clinique.

Les trois études d’efficacité à court terme, y compris les deux qui n’ont pas montré une signification statistique sur le critère d’évaluation principal [TRANSFORM-1 (Fedgchin et al., 2019) et TRANSFORM-3 (Ochs-Ross et al., 2020)] ont démontré des différences moyennes entre les groupes par rapport au comparateur (un nouvel antidépresseur oral plus un placebo en vaporisateur nasal), en ce qui concerne le changement de score total MADRS, qui a dépassé la différence moyenne considérée comme cliniquement pertinente dans la littérature psychiatrique, à savoir 2,0 points ou plus (Montgomery et Möller, 2009). Ce seuil a également été utilisé comme critère pour établir un bénéfice cliniquement significatif auprès des Autorités Sanitaires Européennes (Melander et al., 2008). En outre, la Food and Drug américain Administration (FDA) [Revue médicale, tableau 62 (Food and Drug Administration, 2019)] note que malgré l’évaluation dans une population d’étude avec une plus grande gravité de la maladie, l’ampleur d’amélioration du MADRS (critère principal) avec l’eskétamine spray nasal plus oral antidépresseur par rapport à un antidépresseur oral plus un placebo en vaporisateur nasal est similaire à celui obtenus par d’autres antidépresseurs approuvés qui n’ont été comparés qu’à un placebo. L’avis de la FDA fait également référence à la dépression secondaire signalée par le patient [la santé du patient en 9 éléments Questionnaire (PHQ-9)] et les mesures des résultats fonctionnels [la Sheehan Disability Scale (SDS)], qui ont également indiqué un bénéfice constant avec l’eskétamine plus un antidépresseur oral versus antidépresseur oral plus vaporisateur nasal placebo dans toutes les études de phase 3,  apportant un argument supplémentaire à la signification clinique de

des résultats. Une des raisons pour lesquelles Gastaldon et al. permettent de s’interroger sur la pertinence clinique des différences moyennes entre les groupes dans les notes MADRS obtenues dans l’eskétamine à court terme, reposait sur une erreur manifeste dans leur lecture des données fournies dans les articles précédents par notre groupe. Plus précisément, ils déclarent: «Les auteurs des trois études ont rapporté qu’une différence d’au moins 6,5 points à MADRS entre l’eskétamine et le placebo doivent être observés pour alléguer d’une importance clinique… ». Cependant, la valeur de 6,5 points fournie dans ces articles était jamais déclaré être un seuil de pertinence clinique. Au lieu de cela, la valeur de 6,5 points mentionne la différence estimée qui a été utilisée dans les calculs de puissance effectués pour estimer la taille de l’échantillon pour les essais de phase 3 à court terme, qui était basée sur les résultats d’un essai de phase 2 (Daly et al., 2018). Dans cet essai de phase 2, les interventions étaient l’eskétamine en vaporisateur nasal versus vaporisateur nasal placebo, chacun étant ajouté à un antidépresseur oral en cours, pour lequel le patient était non-répondant. En revanche, dans les essais de phase 3, l’eskétamine et le placebo en vaporisateur nasal ont été associés à un antidépresseur oral nouvellement ajouté pour lequel le patient ne s’était pas avéré précédemment non répondant. Cette différence de conception a vraisemblablement contribué à la plus grande taille de l’effet dans nos essais de phase 2 versus phase 3.

 

Esketamine for treatment resistant depression: a trick of smoke and mirrors?

Gastaldon C, Papola D, Ostuzzi G, Barbui C. Epidemiol Psychiatr Sci. 2019 Dec 16;29:e79.

En mars 2019, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé une formulation d’eskétamine en spray nasal pour le traitement de la dépression résistante chez les adultes. L’eskétamine est l’énantiomère S de la kétamine, un anesthésique approuvé par la FDA, connu pour provoquer une dissociation et, parfois, des hallucinations. Bien que la kétamine n’ait pas été approuvée pour la dépression aux États-Unis ou dans tout autre pays, elle a été utilisée hors AMM en cas de dépression sévère. Ce commentaire a examiné de manière critique les preuves sur l’eskétamine soumises à la FDA, dans le but d’en tirer des implications pour la pratique clinique, la recherche et la science réglementaire.

 

Cost-Effectiveness of Esketamine Nasal Spray for Patients With Treatment-Resistant Depression in the United States.

Ross EL, Soeteman DI.

Psychiatr Serv. 2020 Jul 7:appips201900625.

Cette étude vise à estimer la rentabilité de l’esketamine, un nouvel antidépresseur à usage intranasal, pour les patients souffrant de dépression résistante au traitement.

Un modèle d’analyse décisionnelle paramétré avec des données d’efficacité issues d’essais randomisés de phase 3 sur l’esketamine a été utilisé pour simuler les effets du traitement par l’esketamine par rapport aux antidépresseurs oraux sur un horizon de 5 ans, tant du point de vue de la société que du secteur des soins de santé. Les résultats comprenaient la rémission et la réponse de la dépression, les années de vie ajustées en fonction de la qualité (QALY), les coûts et les ratios différentiels de rentabilité (ICER) pour l’esketamine. Des prix basés sur la valeur ont été calculés, définis comme le prix par dose auquel l’esketamine deviendrait rentable compte tenu des seuils de rentabilité de 50 000 $ / QALY, 100 000 $ / QALY et 150 000 $ / QALY. L’incertitude de ces résultats a été évaluée à l’aide d’analyses de sensibilité probabilistes. Les principaux paramètres du modèle comprenaient l’efficacité de l’esketamine par rapport aux antidépresseurs oraux (risque relatif de 1,39 pour la rémission; 1,32 pour la réponse) et le coût mensuel de l’esketamine (5572 $ pour le premier mois; 1699 $ – 2244 $ par la suite).

Sur 5 ans, l’esketamine devrait augmenter le temps de rémission de 25,3% à 31,1% des années de vie, ce qui se traduit par un gain de 0,07 QALY. L’esketamine a augmenté les coûts sociétaux de 16 617 $ et les coûts du secteur des soins de santé de 16 995 $. Les ICER du cas de base étaient de 237 111 $ / QALY (société) et 242 496 $ / QALY (secteur des soins de santé). L’analyse de sensibilité probabiliste a montré une probabilité supérieure à 95% que l’ICER de l’esketamine serait supérieur à 150 000 $ / QALY. À un seuil de rentabilité de 150 000 $ / QALY, le prix basé sur la valeur de l’esketamine était d’environ 140 $ / dose (contre un prix actuel de 240 $ / dose).

Il est peu probable que l’esketamine soit rentable pour la gestion de la dépression résistante au traitement aux États-Unis, à moins que son prix ne baisse de plus de 40%.

 

Involvement of muscarinic receptor mechanisms in antidepressant drug action.

Witkin JM, Smith JL, Golani LK, Brooks EA, Martin AE.

Adv Pharmacol. 2020;89:311-356.

Les antidépresseurs conventionnels nécessitent généralement des semaines d’administration quotidienne pour obtenir une réponse antidépressive complète chez les répondeurs antidépresseurs. Un groupe de composés en évolution récente peut engendrer des temps de réponse plus rapides chez les patients déprimés. Ces médicaments comprennent l’antidépresseur (S) -kétamine nouvellement approuvé (esketamine, Spravato). Une étude fondamentale réalisée par Furey et Drevets en 2006 a montré une réponse antidépressive chez les patients après seulement quelques doses avec le médicament antimuscarinique scopolamine. Plusieurs rapports cliniques ont généralement confirmé que la scopolamine était un antidépresseur à action rapide. Les données avec la scopolamine sont cohérentes avec l’hypothèse adrénergique / cholinergique de manie / dépression dérivée des rapports cliniques provenant des années 1970 de Janowsky et ses collègues. Un soutien supplémentaire pour un rôle des récepteurs muscariniques dans les troubles de l’humeur vient de la plus grande efficacité des antidépresseurs conventionnels qui ont des niveaux relativement élevés d’actions de blocage des récepteurs muscariniques (par exemple, l’amitriptyline antidépresseur tricyclique vs l’inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine fluoxétine). Il semble y avoir un chevauchement appréciable des mécanismes d’action de la scopolamine et d’autres antidépresseurs à action rapide (kétamine) ou des agents à action rapide putatifs (antagonistes des récepteurs mGlu2 / 3). Les hypothèses actuelles concernant les mécanismes sous-jacents à la réponse rapide des antidépresseurs à la scopolamine posent une cascade d’événements biologiques initiée par le sous-type du récepteur M1 qui impliquent l’amplification des récepteurs AMPA. L’impact conséquent sur le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et les voies de signalisation mTor entraîne l’induction d’épines dendritiques qui permettent une connectivité fonctionnelle accrue dans les zones du cerveau régulant l’humeur. Deux grands objectifs de recherche dans ce domaine visent à trouver les meilleurs moyens d’utiliser la scopolamine pour les patients déprimés et à découvrir des composés alternatifs qui améliorent l’efficacité et l’innocuité de la scopolamine.

 

Relapse prevention in treatment-resistant major depressive disorder with rapid-acting antidepressants.

Singh JB, Fedgchin M, Daly EJ, Drevets WC.

Adv Pharmacol. 2020;89:237-259.

Le trouble dépressif majeur (TDM) est la principale cause d’invalidité dans le monde et réduit l’espérance de vie. La rémission et le maintien de la rémission de la dépression sont difficiles après l’amélioration initiale d’un épisode aigu avec un antidépresseur, en particulier pour les patients dont les épisodes dépressifs se sont révélés résistants au traitement en réponse à la pharmacothérapie antidépressive conventionnelle. Bien que les antidépresseurs standards soient au moins en partie efficaces pour le traitement à court terme des épisodes dépressifs aigus de MDD, de nombreux patients rechutent dans les 6 mois suivant une rémission clinique apparente, avec des taux plus rapides et plus élevés observés chez ceux souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). L’efficacité de la kétamine IV, un antagoniste des récepteurs N-méthyl d-aspartate (NMDA) à action rapide, dans le maintien de l’effet antidépresseur a été suggérée dans quelques petites études monocentriques en ouvert et dans des séries de cas. Plus récemment, le maintien des effets antidépresseurs au-delà de la période initiale de traitement aigu (induction) a été démontré avec le spray nasal à l’esketamine, un énantiomère de kétamine, en association avec un antidépresseur oral dans trois études d’enregistrement de phase 2/3 (SYNAPSE, SUSTAIN-1, SUSTAIN-2) des patients adultes atteints de TRD. Dans ces études, le maintien de l’efficacité d’un régime de traitement à l’esketamine à doses intermittentes a été établi au cours duquel l’administration de doses deux fois par semaine pendant une période d’induction de 4 semaines a été suivie initialement par une administration hebdomadaire, puis par une administration hebdomadaire ou toutes les deux semaines. Pendant le traitement d’entretien à long terme, l’effet antidépresseur a persisté chez la plupart des patients avec ce schéma thérapeutique, malgré leurs antécédents de résistance aux antidépresseurs conventionnels avant de commencer les études sur l’esketamine. Ces données suggèrent que les changements neurobiologiques induits par le traitement initial à l’esketamine, qui sous-tendent potentiellement son effet antidépresseur, peuvent être maintenus en utilisant une administration répétée.

 

Chronic stress pathology and ketamine-induced alterations in functional connectivity in major depressive disorder: An abridged review of the clinical evidence.

Averill LA, Fouda S, Murrough JW, Abdallah CG.

Adv Pharmacol. 2020;89:163-194.

Un changement de paradigme dans la conceptualisation de la neurobiologie de la dépression et la découverte fortuite des effets des antidépresseurs à action rapide (RAAD) de la kétamine a inauguré une nouvelle ère de recherche innovante et de développement de nouveaux médicaments. Depuis la découverte initiale des effets RAAD de la kétamine, plusieurs études ont soutenu son efficacité à court terme pour des améliorations accélérées de la dépression résistante au traitement. Les preuves des études IRM ont démontré à plusieurs reprises des altérations de la connectivité fonctionnelle dans les troubles liés au stress et aux traumatismes, suggérant que cela pourrait être un biomarqueur intéressant de la pathologie du stress chronique (CSP). Les études mécanistes humaines soutiennent davantage cela en couplant la connectivité fonctionnelle aux effets RAAD de la kétamine, y compris la connectivité à la neurotransmission du glutamate, la kétamine à la connectivité normalisée, et ces normalisations avantageuses à l’amélioration des symptômes / réponse à la kétamine. Cette revue fournit une discussion abrégée des fondements neurobiologiques présumés des effets RAAD de la kétamine, mettant en évidence les altérations induites par la kétamine dans la connectivité fonctionnelle du cortex cingulaire préfrontal, striatal et antérieur dans le trouble dépressif majeur. Nous présentons un modèle de CSP soulignant le rôle de la perte synaptique et de la dysconnectivité et discutons comment la kétamine peut être utilisée à la fois comme (1) un traitement pour restaurer et normaliser ces altérations neuronales induites par le stress et (2) un outil pour étudier les biomarqueurs potentiels du CSP et la réponse au traitement. Nous concluons en notant les défis et les orientations futures, y compris l’hétérogénéité, les différences entre les sexes, le rôle du stress au début de la vie et le besoin de prolifération de nouvelles méthodes, paradigmes et outils qui optimiseront le signal et permettront des analyses à différents niveaux de complexité, selon le besoins de la question, peut-être en réfléchissant de manière hiérarchique aux phénotypes cliniques et biologiques.

 

Clinical overview of NMDA-R antagonists and clinical practice.

Davoudian PA, Wilkinson ST.

Adv Pharmacol. 2020;89:103-129.

La dépression représente aujourd’hui l’une des maladies mentales les plus courantes et les plus débilitantes au monde. Malgré ce problème pressant, la majorité des traitements contre la dépression n’apportent aux patients une réponse thérapeutique qu’environ la moitié du temps, et beaucoup ne répondent pas du tout. Cette stagnation est en partie due à la dominance de l’hypothèse de la monoamine qui guide l’approche actuelle pour comprendre et traiter la dépression. Bien que les thérapies qui augmentent les niveaux de monoamines aient été utiles, une compréhension clairement plus complète des circuits neuronaux et des traitements est nécessaire pour mieux aider les patients. Des travaux récents qui exploitent le système glutamatergique dans le cerveau ont démontré un rôle fonctionnel du glutamate dans la lutte contre la dépression. Alors que davantage de recherches sont nécessaires pour comprendre les mécanismes physiopathologiques glutamatergiques spécifiques dans la dépression, les travaux cliniques émergents ont déjà montré des résultats prometteurs. Les traitements actuels qui ciblent le système glutamatergique, en particulier les antagonistes des récepteurs NMDA, ont déjà montré leur efficacité dans plusieurs essais cliniques. Dans ce chapitre, nous introduisons brièvement une base mécaniste pour un rôle du glutamate dans la physiopathologie de la dépression. Nous examinons en outre les études fondamentales et translationnelles qui décrivent les mécanismes et les rôles potentiels du glutamate. Une discussion du premier antagoniste prometteur des récepteurs NMDA pour la dépression, la kétamine, suit ensuite. Le développement d’antagonistes des récepteurs NMDA pour le traitement de la dépression est relaté, depuis les études initiales jusqu’à l’approbation récente par la FDA de l’esketamine intranasale ainsi que d’autres composés plus récents qui se sont récemment révélés prometteurs dans les essais cliniques.

 

Pharmacological Treatment of Bipolar Depression: What are the Current and Emerging Options?

Yalin N, Young AH.

Neuropsychiatr Dis Treat. 2020 Jun 9;16:1459-1472.

La dépression représente le fardeau prédominant associé au trouble bipolaire. L’identification et la gestion de la dépression bipolaire sont difficiles, car la dépression bipolaire diffère de la dépression unipolaire, répondant mal aux antidépresseurs traditionnels, qui peuvent également induire un passage à l’hypomanie / manie, aux états mixtes et / ou provoquer un cycle rapide. Les options de traitement actuelles pour la dépression bipolaire sont limitées et les recommandations varient considérablement, reflétant les lacunes et les incohérences dans la base de données probantes actuelles. De plus, certaines options de traitement, telles que la quétiapine et l’olanzapine-fluoxétine, bien que clairement efficaces, peuvent être associées à des effets secondaires cardiométaboliques indésirables, qui peuvent nuire à la santé physique et au bien-être à long terme des patients, augmentant ainsi la probabilité de traitement non-adhérence et rechute. Les preuves de certaines options thérapeutiques plus récentes, y compris la lurasidone et la cariprazine, suggèrent que les symptômes des patients peuvent être gérés efficacement sans compromettre leur santé physique. En outre, de nouveaux agents ciblant des voies alternatives de neurotransmetteurs et des processus inflammatoires (tels que la kétamine et la N-acétyl cystéine) apparaissent comme des options potentielles prometteuses pour le traitement de la dépression bipolaire à l’avenir.

 

The emergence of ketamine as a novel treatment for posttraumatic stress disorder.

Feder A, Rutter SB, Schiller D, Charney DS.

Adv Pharmacol. 2020;89:261-286.

Un manque certain d’interventions pharmacothérapeutiques efficaces pour le trouble de stress post-traumatique (SSPT) soulève le besoin urgent de développer de nouveaux traitements. Il a été démontré plus récemment que la kétamine, un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate N-méthyl-d-aspartate (NMDA) utilisé depuis des décennies comme agent anesthésique et analgésique, avait des effets antidépresseurs à déclenchement rapide chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD).  Dans la présente revue de la kétamine en tant que nouvelle intervention pharmacothérapeutique émergente pour le SSPT chronique, les résultats du premier essai clinique randomisé (ECR) est discuté, ainsi que l’examen des études et la pratique actuelle. Des études sur des modèles animaux de stress chronique ont étudié les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets de la kétamine, générant un changement dans la conceptualisation du SSPT en tant que trouble de la connectivité neuronale altérée. La kétamine pourrait améliorer l’efficacité des interventions psychothérapeutiques chez les personnes atteintes de SSPT chronique, exploitant une fenêtre de neuroplasticité induite par la kétamine. Alors que la recherche sur la kétamine pour le SSPT est encore à ses débuts, elle fait naître la promesse de traitements nouveaux et plus efficaces pour cette pathologie invalidante.

 

Ketamine for depression clinical issues.

Iqbal SZ, Mathew SJ.

Adv Pharmacol. 2020;89:131-162.

Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie handicapante avec une morbidité et une mortalité importantes, conduisant à des tentatives de suicide et à des suicides. Elle affecte les relations interpersonnelles et contribue également à une baisse de la productivité, entraînant un fardeau financier pour les individus et la société. Souvent, les patients ne répondent pas à divers essais de médicaments antidépresseurs entraînant une dépression résistante au traitement (TRD). Les médicaments antidépresseurs actuels agissent en modulant les systèmes monoaminergiques et prennent plusieurs semaines pour établir une réponse clinique. La kétamine a été largement utilisée comme agent anesthésique depuis les années 1970, et des recherches plus récentes ont montré son efficacité rapide et robuste dans le TRD, objet de cette revue. La kétamine est un mélange racémique composé de deux énantiomères (R) -kétamine et (S) -kétamine et agit comme un antagoniste des récepteurs NMDA. La plupart des études ont exploré ses effets antidépresseurs et antisuicides en l’utilisant en perfusion intraveineuse ou via la voie intranasale en raison d’une biodisponibilité accrue. Récemment, une pulvérisation intranasale d’esketamine a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le TRD en complément d’un traitement antidépresseur standard dans un cadre supervisé. En ce qui concerne son profil d’innocuité, plusieurs études ont établi l’innocuité et l’efficacité à court terme de la kétamine dans le TRD. Les événements indésirables cardiorespiratoires et neuropsychiatriques observés dans ces études étaient pour la plupart transitoires. Cependant, la kétamine est un agent classifié avec un potentiel d’abus, ce qui rend son utilisation à long terme difficile et nécessite des recherches supplémentaires.

 

A systematic review of ketamine for the treatment of depression among older adults.

Gupta A, Dhar R, Patadia P, Funaro M, Bhattacharya G, Farheen SA, Tampi RR.

Int Psychogeriatr. 2020 Jun 30:1-13.

Ce travail a examiné les données actuellement disponibles sur l’utilisation de la kétamine dans le traitement de la dépression chez les personnes âgées à partir d’études contrôlées randomisées.

Deux études répondaient aux critères d’inclusion. La première étude a montré une réduction significative des symptômes de dépression grâce à l’administration répétée de kétamine sous-cutanée chez les personnes âgées souffrant de dépression. La deuxième étude a montré une diminution des scores MADRS avec la kétamine intranasale ainsi qu’une réponse et des taux de rémission plus élevés dans le groupe esketamine par rapport au groupe placebo. Les effets indésirables de la kétamine n’ont généralement duré que quelques heures et se sont atténués spontanément. Aucun effet indésirable cognitif n’a été noté dans les deux essais.

L’utilisation de la ketamine et de l’eskétamine chez les personnes âgées souffrant de dépression indiquent une efficacité avec des effets indésirables légers et transitoires.

 

Oral esketamine for treatment-resistant depression: rationale and design of a randomized controlled trial.

Smith-Apeldoorn SY, Veraart JKE, Kamphuis J, van Asselt ADI, Touw DJ, Aan Het Rot M, Schoevers RA.

BMC Psychiatry. 2019 Nov 29;19(1):375.

Il est urgent d’élaborer des stratégies de traitement supplémentaires pour les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). Compte tenu des avantages pratiques de l’administration par voie orale par rapport à IV et des arguments pharmacodynamiques pour une meilleure efficacité antidépressive de l’esketamine par rapport à l’arketamine, il a été conçu une étude pour étudier l’administration répétée d’esketamine par voie orale chez les patients atteints de TRD.

Cette étude comprend un essai contrôlé randomisé (ECR) en double aveugle comparant l’esketamine orale quotidienne versus placebo en tant que complément aux antidépresseurs habituels pendant une période de 6 semaines, suivi d’un suivi de 4 semaines. Il s’agit du premier ECR portant sur l’administration répétée d’esketamine par voie orale chez les patients atteints de TRD. L’administration orale d’esketamine présente des avantages importants par rapport à l’administration IV.

 

Treatment Response of Add-On Esketamine Nasal Spray in Resistant Major Depression in Relation to Add-On Second-Generation Antipsychotic Treatment.

Dold M, Bartova L, Kasper S.

Int J Neuropsychopharmacol. 2020 Jun 22.

Dans cette méta-analyse, il a été comparé l’efficacité du traitement complémentaire des antidépresseurs par pulvérisation nasale à l’esketamine ou bien des antipsychotiques de deuxième génération chez les patients atteints d’un trouble dépressif majeur non psychotique résistant aux antidépresseurs. À la recherche d’essais randomisés, contrôlés versus placebo, il a été trouvé 22 études avec antipsychotiques de deuxième génération (n = 8363) et 3 études sur l’esketamine intranasale (n = 641). Le changement moyen du score total de l’échelle de dépression de Montgomery Åsberg a servi de résultat. Nous avons déterminé une différence moyenne plus élevée (vs placebo) pour les essais groupés de pulvérisation nasale d’esketamine (différence moyenne = 4,09, intervalle de confiance à 95%: 2,01 à 6,17) que pour les essais groupés avec antipsychotique de deuxième génération (différence moyenne = 2,05, 95% intervalle de confiance: 1,51 à 2,59). Ainsi, la taille de l’effet de l’esketamine intranasale était près de deux fois plus élevée que celle des antipsychotiques de deuxième génération. Cela indique une efficacité plus élevée du spray nasal d’esketamine supplémentaire dans le trouble dépressif majeur résistant au traitement par rapport à d’autres options pharmacologiques bien établies et fondées sur des preuves telles que l’augmentation avec des antipsychotiques de deuxième génération.

 

Developments in the discovery and design of intranasal antidepressants.

Panek M, Kawalec P, Pilc A, Lasoń W.

Expert Opin Drug Discov. 2020 Jun 21:1-20.

La dépression reste une cause majeure de morbidité dans le monde; par conséquent, il existe un fort besoin de nouveaux antidépresseurs plus efficaces. Cette revue est une discussion complète des médicaments intranasaux disponibles qui ont trouvé une application comme antidépresseurs. Les résultats des études cliniques pertinentes sont présentés. De plus, l’utilisation de formulations basées sur la nanotechnologie pour améliorer la livraison intranasale d’antidépresseurs est brièvement décrite.

L’administration intranasale de médicaments a un énorme potentiel mais son utilisation dans le traitement des troubles du système nerveux central est actuellement très limitée. La voie nasale d’administration des antidépresseurs est non invasive, améliore la biodisponibilité du médicament et permet de surmonter le problème de la barrière hémato-encéphalique, de l’absorption gastro-intestinale et du métabolisme de premier passage.

 

Ketamine for chronic depression: two cautionary tales

Talbot J, Phillips JL, Blier P.

J Psychiatry Neurosci. 2019 Nov 1;44(6):384-385.

L’étude pilote post-essai a examiné si la période transitoire d’amélioration de l’humeur obtenue après une série de 6 à 10 perfusions de kétamine pouvait être utilisée pour démarrer un traitement d’activation cognitivo-comportementale pour la dépression. Au total, 13 participants ont été inscrits à l’étude complémentaire de psychothérapie. Les répondeurs et les non-répondeurs à la kétamine ont reçu 12 à 16 séances de thérapie d’activation cognitivo-comportementale après la fin de l’essai de kétamine par voie intraveineuse. Tout au long des deux études, les participants ont maintenu leur schéma de médication concomitante.  Malgré l’immense intérêt suscité par la possibilité d’une thérapie à la kétamine des dépressions résistantes aux traitements conventionnels, il  manque encore de directives pour le traitement à long terme suite à une réponse initiale favorable. Des recherches étudient actuellement la fréquence de l’administration de kétamine nécessaire pour maintenir ses effets long terme. De plus, comme dans d’autres domaines de la médecine, la gestion des maladies chroniques est optimale lorsqu’il existe un plan de traitement complet. Les résultats sont améliorés grâce à l’éducation thérapeutique sur la dépression et la psychothérapie pour le changement des cognitions et du style de vie.

 

Comparability of blinded remote and site-based assessments of response to adjunctive esketamine or placebo nasal spray in patients with treatment resistant depression.

Targum SD, Daly E, Fedgchin M, Cooper K, Singh JB.

J Psychiatr Res. 2019 Apr;111:68-73.

Cette étude pilote a comparé les scores de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) mesurés sur le site aux scores distants, indépendants du site, mesurés par des d’autres évaluateurs. Des enregistrements audionumériques des entretiens sur site MADRS ont été obtenus auprès d’un sous-ensemble de patients lors d’une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de pulvérisation nasale d’esketamine ou de pulvérisation placebo dans une dépression résistante au traitement (enregistrement des essais cliniques: NCT01998958). Quatorze des 67 patients (21%) de la population ITT ont été sélectionnés au hasard dans 3 sites d’essais cliniques. Les entretiens sur site MADRS ont été enregistrés au départ et 2 h après l’évaluation des doses le premier jour d’administration intranasale. Les évaluateurs indépendants du site ont marqué les enregistrements et n’ont pas été informés du traitement. Aucun des 7 patients assignés au placebo n’a obtenu de réponse au traitement ou de rémission à l’évaluation post-dose de 2 h. Quatre des 7 patients assignés à l’esketamine (57,1%) ont obtenu une réponse au traitement 2 heures après l’administration de la dose et 3 patients (42,9%) ont obtenu une rémission. Trois patients traités à l’esketamine ont présenté des symptômes dissociatifs transitoires. Les évaluateurs indépendants du site ont essentiellement reproduit les scores MADRS faites sur le site et ont produit une valeur prédictive de 92,9% pour la correspondance du taux de réponse au traitement et de rémission. Cette petite étude pilote affirme que les évaluations à distance en aveugle sont comparables aux évaluations faites sur le site pour l’efficacité du spray nasal à l’esketamine.

 

An update on NMDA antagonists in depression.

Pochwat B, Nowak G, Szewczyk B.

Expert Rev Neurother. 2019 Nov;19(11):1055-1067.

Les thérapies antidépressives actuelles présentent une faible efficacité thérapeutique et une action antidépressive retardée. Ainsi, la recherche de meilleurs agents agissant est un processus continu. L’une des principales cibles pour le développement de nouveaux médicaments antidépresseurs est le récepteur du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La présente revue vise à résumer et à fournir une mise à jour des données précliniques publiées évaluant l’efficacité antidépressive de divers antagonistes du NMDA et leurs mécanismes d’action. La revue fournit également une mise à jour sur l’efficacité clinique de la kétamine et de l’eskétamine ainsi que d’autres antagonistes des récepteurs NMDA sur la base des résultats publiés d’études cliniques.

La récente approbation de l’eskétamine par la FDA pour le traitement du trouble dépressif majeur (TDM) culmine les près de 30 ans de recherche focalisée sur le récepteur NMDA comme cible pour le développement d’antidépresseurs. Cette action donne de l’espoir aux patients qui ne répondent pas à la pharmacothérapie actuellement disponible. Alors que la connaissance du mécanisme d’action de la kétamine / eskétamine ouvrira la voie à la création d’une nouvelle classe d’antidépresseurs, des résultats récents ont montré que plusieurs problèmes concernant l’utilisation de ces composés ou d’autres antagonistes des récepteurs NMDA doivent être clarifiés.

 

A rapid positive influence of S-ketamine on the anxiety of patients in palliative care: a retrospective pilot study.

Falk E, Schlieper D, van Caster P, Lutterbeck MJ, Schwartz J, Cordes J, Grau I, Kienbaum P, Neukirchen M.

BMC Palliat Care. 2020 Jan 3;19(1):1.

Les patients en soins palliatifs ont besoin d’options pharmacologiques à action rapide pour la détresse psychologique. La kétamine, un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate, est connue pour avoir un début rapide d’action antidépressive. Son énantiomère S, la S-kétamine (ou esketamine) est un analgésique utilisé comme traitement de routine pour la douleur réfractaire en perfusion intraveineuse (0,25 mg / kg sur 45 min). Cette étude examine si le traitement de la douleur par la S-kétamine a un impact positif sur la détresse psychologique causée par l’anxiété dans les soins palliatifs.

Les données de routine des patients d’une unité de soins palliatifs d’un hôpital de soins tertiaires ont été utilisées dans une analyse rétrospective après un avis éthique positif. Huit patients, qui ont reçu un traitement analgésique S-kétamine, ont été comparés à un groupe témoin apparié selon le sexe et l’âge. L’analyse principale a été réalisée en utilisant de la MANOVA mixte à trois voies suivie d’une ANOVA mixte à deux voies. Les variables cibles étaient les valeurs d’anxiété et de dépression dans l’inventaire état-anxiété-dépression STADI. Les variables prédictives étaient le temps de mesure avant (T1) et après (T2) l’application de S-kétamine et l’appartenance au groupe.

La comparaison du groupe S-kétamine (n = 8; 4 hommes, 4 femmes; âge moyen 52 ans) avec le groupe témoin (n = 8; 3 hommes, 5 femmes; âge moyen 55 ans) a révélé un effet multivarié significatif sur l’anxiété et la dépression F (1, 14) = 4,78; p = 0,046; r = 0,50. Les comparaisons univariées ont montré une réduction significative des scores d’anxiété de T1 à T2 dans le groupe S-kétamine par rapport au groupe témoin F (1, 14) = 10,14; p = 0,007; r = 0,65. En ce qui concerne la dépression, il n’y a pas eu de réduction significative de T1 à T2 dans la comparaison de groupe F (1, 14) = 1,60; p = 0,23; r = 0,32. Aucun effet durable sur la douleur n’a été trouvé.

Les résultats montrent que la détresse psychologique des patients en soins palliatifs peut s’améliorer après une seule administration de S-kétamine, ce qui soulage principalement l’anxiété chez ces patients. Les limites de cette étude proviennent de la non-randomisation, de l’analyse rétrospective et de la faible taille de l’échantillon. Par conséquent, d’autres études prospectives et idéalement randomisées sont nécessaires.

 

Pharmacological Treatments for Patients with Treatment-Resistant Depression.

Ruberto VL, Jha MK, Murrough JW.

Pharmaceuticals (Basel). 2020 Jun 4;13(6).

Plus d’un tiers des patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) n’ont pas une réponse suffisante  aux traitements antidépresseurs de première ligne, c’est-à-dire qu’ils souffrent de dépression résistante au traitement (TRD). Ces patients ont tendance à avoir une maladie plus grave et présentent un risque accru de suicide. Les options de traitement de l’étape suivante pour les patients atteints de TRD comprennent le passage à un antidépresseur différent, la combinaison de plusieurs antidépresseurs ou l’augmentation d’un antidépresseur avec un autre médicament (non antidépresseur). On ne sait pas laquelle de ces approches de traitement doit être appliquée à un patient donné et dans quel ordre. En raison de cette ambiguïté, la comparaison des antidépresseurs et des agents d’augmentation sur la base de leur efficacité, de leur tolérabilité et de la vitesse de soulagement des symptômes serait bénéfique pour les cliniciens. Pour ce faire, une recherche systématique a été effectuée conformément aux directives PRISMA. Seuls les essais contrôlés randomisés ont été inclus dans cette synthèse qualitative, résultant en 66 articles. Cette revue a identifié plusieurs stratégies pharmacothérapeutiques efficaces qui sont actuellement disponibles pour les patients atteints de TRD. La kétamine et l’esketamine semblent être efficaces pour le traitement du TRD. L’augmentation avec certains antipsychotiques de deuxième génération, tels que la quétiapine ou l’aripiprazole, est également efficace et peut être préférée au passage à une monothérapie antidépressive. Bien que la combinaison d’olanzapine et de fluoxétine ait été l’une des premières pharmacothérapies approuvées pour le TRD, son utilisation peut être limitée par des effets secondaires métaboliques. D’autres stratégies efficaces comprennent l’augmentation avec le lithium, la liothyronine (T3), la lamotrigine ou une combinaison d’antidépresseurs, y compris le bupropion, les tricycliques ou la mirtazapine. Les recherches sont insuffisantes pour démontrer l’efficacité de la ziprasidone ou de la lévothyroxine (T4). Une approche décisionnelle partagée est recommandée pour guider la sélection des traitements afin de répondre aux besoins individuels de chaque patient.

 

The Effectiveness and Value of Esketamine for the Management of Treatment-Resistant Depression.

Agboola F, Atlas SJ, Touchette DR, Fazioli K, Pearson SD.

J Manag Care Spec Pharm. 2020 Jan;26(1):16-20.

Des preuves solides  démontrent le bénéfice clinique de l’esketamine. Cependant, des inquiétudes demeurent quant à sa sécurité lors d’une utilisation à long terme. De plus, aux prix actuels sur le marché américain, le rapport coût-efficacité différentiel de l’esketamine est supérieur aux seuils de rentabilité couramment cités et a donc été jugé représenter un faible rapport qualité-prix à long terme. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer s’il existe des sous-groupes de patients susceptibles de bénéficier de l’esketamine à court terme.

 

Dissociating the Clinical Role and Economic Value of Intranasal Esketamine.

Dadiomov D.

J Manag Care Spec Pharm. 2020 Jan;26(1):20-22.

L’esketamine, l’énantiomère S de la kétamine, a reçu une désignation de « thérapie révolutionnaire »  par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2013 pour le traitement de la dépression résistante au traitement (TRD) et a été approuvée en AMM en tant que formulation intranasale pour cette indication en 2019.

En juin 2019, l’Institute for Clinical and Economic Review (ICER) a publié son rapport de preuve final sur les implications cliniques et économiques de l’approbation de l’esketamine intranasale. Le rapport final note que l’esketamine intranasale offre un avantage clinique aux patients atteints de TRD et qui sont traités avec un antidépresseur de fond par rapport à un antidépresseur de fond seul. Bien sûr, il n’y a pas d’essais de comparaison directe disponibles avec d’autres modalités de traitement de la TRD (c’est-à-dire l’augmentation des antidépresseurs, la stimulation magnétique transcrânienne, la thérapie électroconvulsive ou la kétamine racémique parentérale). Bien que l’utilité clinique de cette nouvelle thérapie soit positive, le rapport ICER démontre que la valeur et le prix du nouveau produit d’esketamine intranasale peuvent être analysés.

Le rapport ICER utilise une métrique standard de rentabilité, l’année de vie ajustée en fonction de la qualité (QALY). En règle générale, les médicaments dont le coût par QALY se situe entre 50 000 et 150 000 $ sont considérés comme une valeur raisonnable. Le nouveau produit d’esketamine intranasale offre un coût par QALY de 198 000 $. L’analyse ICER a utilisé un modèle analytique de décision de novo avec des données cliniques dérivées des essais TRANSFORM-1 et -2 et SUSTAIN-1 et -2 de l’esketamine intranasale et de l’essai STAR * D (le plus grand essai de thérapie antidépressive du monde). Il existe certainement des facteurs importants qui peuvent expliqués le  coût élevé par QALY; cependant, une évaluation critique du prix du produit d’esketamine intranasale est justifiée.

 

Efficacy of Esketamine Augmentation in Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis.

Papakostas GI, Salloum NC, Hock RS, Jha MK, Murrough JW, Mathew SJ, Iosifescu DV, Fava M.

J Clin Psychiatry. 2020 May 26;81(4).

L’esketamine, l’énantiomère S de la kétamine, a récemment été approuvée comme traitement intranasal à action rapide pour la dépression et est actuellement en cours de développement pour son effet anti-suicide. Les auteurs ont cherché à déterminer l’efficacité de l’esketamine intranasale en appoint dans le trouble dépressif majeur (TDM).

Une recherche systématique de PubMed / MEDLINE a été menée jusqu’en janvier 2019, en plus des résumés des principales réunions psychiatriques tenues depuis 2010. Les recherches ont été effectuées en croisant le terme intranasal avec le terme esketamine. Si nécessaire, les auteurs et / ou les sponsors de l’étude ont été contactés afin d’obtenir une copie de la présentation ainsi que tous les détails pertinents de l’étude.

241 résumés d’études ont été initialement identifiés et examinés. Les études sélectionnées étaient des essais cliniques randomisés en double aveugle comparant l’esketamine intranasale adjuvante au placebo adjuvant pour le TDM.

Les données ont été extraites indépendamment par deux des auteurs. Un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour calculer la différence moyenne normalisée (SMD) entre l’esketamine et le placebo (solution saline intranasale) dans le changement de score de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) de la ligne de base au point final, servant de résultat principal de l’étude.

Cinq essais portant sur 774 patients ont été regroupés. L’esketamine adjuvante était significativement plus efficace que le placebo pour le changement de score MADRS, la réponse et la rémission (N = 774, SMD = 0,36, IC 95% = 0,24-0,49, P <0,0001; réponse: rapport de risque [RR] = 1,40, 95 % IC = 1,22-1,61, P <.0001; rémission: RR = 1,45, IC 95% = 1,20-1,75, P <.0001). Les résultats sont restés statistiquement significatifs quelles que soient les différences dans l’échantillon de l’étude, les antidépresseurs de base fixes vs nouveaux / optimisés.

L’esketamine intranasale en appoint pour les patients atteints de TDM, qui sont soit résistants au traitement, soit extrêmement suicidaires, semble être une stratégie de traitement efficace.

 

Study protocol for the antidepressant advisor (ADeSS): a decision support system for antidepressant treatment for depression in UK primary care: a feasibility study.

Harrison P, Carr E, Goldsmith K, Young AH, Ashworth M, Fennema D, Barrett B, Zahn R.

BMJ Open. 2020 May 24;10(5):e035905.

Le “Antidepressant Advisor Study” est un essai de faisabilité d’un outil d’aide à la décision informatisé qui utilise un algorithme pour fournir des conseils sur le traitement antidépresseur. Cet outil est le premier au Royaume-Uni à mettre en œuvre des directives nationales sur les traitements antidépresseurs dans un outil d’aide à la décision informatisé. L’étude est un groupe parallèle, un essai de faisabilité contrôlé randomisé en grappes où les participants sont aveugles à l’allocation du traitement. Les médecins ont été affectés à deux bras de traitement: (1) traitement comme d’habitude (TAU) et (2) outil d’aide à la décision informatisé pour aider dans  les choix d’antidépresseurs. L’étude évalue le recrutement et les taux de perdus de vue, la satisfaction des médecins à l’égard de l’outil et l’impact sur l’utilisation des services de santé. Un coût unitaire significatif de déploiement à long terme est calculé pour l’outil, et des données sur l’utilisation des services sont collectées au départ et lors du suivi pour éclairer une évaluation économique complète d’un essai.

 

Preliminary findings on topiramate for addressing health behaviors in comorbid bipolar disorder and alcohol use disorder.

Gold AK, Sylvia LG, Nierenberg AA, Ostacher MJ.

Psychiatry Res. 2020 May 15;289:113037.

De nombreux patients atteints de trouble bipolaire souffrent de troubles liés à la consommation d’alcool. Cette étude a évalué le topiramate chez des patients bipolaires souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool. Les changements de poids, de tour de taille et de tabagisme ont été évalués. Une étude plus approfondie du topiramate dans cette population est justifiée.

 

The influence of ketamine on drug discovery in depression.

Kraus C, Wasserman D, Henter ID, Acevedo-Diaz E, Kadriu B, Zarate CA Jr.

Drug Discov Today. 2019 Oct;24(10):2033-2043.

Les recherches récentes démontrent que le modulateur glutamatergique kétamine a des effets antidépresseurs rapides, robustes et durables. Cette découverte  a été un tournant dans la découverte de médicaments pour la dépression. L’approbation récente par la FDA de l’esketamine pour les adultes atteints de trouble dépressif majeur (TDM) résistant au traitement a encore souligné la pertinence de cet agent. Au cours des deux dernières décennies, la recherche sur la kétamine a inauguré une nouvelle vague d’études visant non seulement à identifier son mécanisme d’action, mais aussi à examiner le potentiel antidépresseur d’agents nouveaux ou réutilisés. Cet article passe en revue les approches qui se sont révélées particulièrement fructueuses dans le domaine de la neuropsychiatrie.

Intranasal Esketamine and Current Suicidal Ideation With Intent in Major Depression Disorder: Beat the Clock, Save a Life, Start a Strategy.

Pompili M.

Front Psychiatry. 2020 Apr 30;11:325.

Jusqu’à présent, les cliniciens pouvaient administrer des antidépresseurs à des personnes suicidaires. De la prise d’antidépresseurs à l’apparition d’effets réels, les patients peuvent ressentir des effets secondaires mais sans réel effet bénéfique sur les symptômes. De plus, la résolution rapide des composants les plus associés au suicide, tels que la dysphorie, l’agitation, l’irritabilité et l’anxiété, pourrait être totalement inchangée par le traitement. Au cours d’une crise suicidaire, la réduction de ces souffrances est cruciale pour sauver une vie. Les nouvelles opportunités apportées par les récentes innovations pharmacologiques pour le traitement des patients souffrant de trouble dépressif majeur qui ont des idées suicidaires avec intention ouvrent des scénarios cliniques passionnants et un changement de paradigme pour la gestion d’un phénomène aussi complexe. D’abord et avant tout, les cliniciens sont désormais invités à évaluer le risque de suicide à tout moment, un message également délivré par la cinquième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5), qui consacre une section aux comportements suicidaires et porte attention à la souffrance du patient, quel que soit le diagnostic donné. Cependant, la réduction rapide de la pression résultant de la rumination et du dialogue intérieur qui motivent le désir de mourir donne souvent l’occasion de travailler efficacement avec ces personnes et de changer leur avenir. L’excitation suscitée par un nouveau traitement pour les patients déprimés ayant des intentions suicidaires devrait être réévaluée après une expérience du monde réel. Les cliniciens doivent non seulement évaluer le suicide de manière appropriée, mais aussi prêter attention au drame qui se produit dans l’esprit du patient en utilisant une approche empathique. Un traitement du risque de suicide sans une reconnaissance adéquate de la souffrance du patient serait contre-productif pour de nombreuses raisons. Les idées suicidaires ou le suicide, en général, ne doivent pas être considérés au même niveau que les symptômes de la dépression; c’est plutôt une dimension complexe qui partage ses racines avec la dépression. Le fait que de nombreux patients déprimés ne pensent jamais au suicide et aient des attentes futures, même avec des symptômes dépressifs sévères, devrait rappeler aux cliniciens que chez ceux qui ont des idées suicidaires, un dialogue privé intérieur a lieu. Une telle introspection fait référence à des émotions négatives, au désespoir, à des sentiments de désespoir ou à de terribles blessures qui font de la vie une expérience douloureuse. Cette douleur n’est généralement pas appelée triste ou déprimée; il émerge plutôt de circonstances défavorables dans sa vie: quelque chose qui manque ou qui saisit l’esprit qui provoque à la fois une angoisse psychique et somatique. Lorsqu’une telle douleur est jugée intolérable, le suicide est considéré comme une option pour échapper à un tel état. Il serait donc réducteur de renvoyer tout individu suicidaire sans bien comprendre ses souffrances. Pour le psychiatre et le suicidologue, il existe un modèle simple mais extraordinaire utile pour comprendre pourquoi une personne souhaite mourir par suicide. Edwin Shneidman  a d’abord postulé que l’individu subit une douleur psychologique (psychache) ou une souffrance insupportable et que le suicide pourrait être, au moins en partie, une tentative d’échapper à cette souffrance. Shneidman  considérait le psychisme comme le principal ingrédient du suicide. Selon ce modèle, le suicide est une échappatoire à des souffrances intolérables. Le suicide n’est pas un mouvement vers la mort mais plutôt une échappatoire à une émotion intolérable et à une angoisse insupportable ou inacceptable. Vivre des émotions négatives, avec un dialogue interne rendant le flux de conscience douloureux et conduisant l’individu à la conclusion ultime, peut être lié au fait que si des individus tourmentés pouvaient d’une manière ou d’une autre arrêter la conscience et vivre, ils opteraient pour cette solution . Pour Shneidman , le suicide est le résultat d’un mélange explosif composé de quatre ingrédients de base: une hostilité accrue (agissant contre le meilleur intérêt de l’individu); exacerbation de la perturbation (à quel point la personne est perturbée); resserrement accru de la concentration intellectuelle; tunneling ou rétrécissement du contenu de l’esprit (pensée dichotomique); et l’idée de cessation (la perception qu’il est possible d’arrêter la conscience et de mettre fin à la souffrance). La compréhension de l’esprit suicidaire nécessite la connaissance de l’état perturbé de l’individu en crise, car cela incite l’individu à envisager le suicide. Par conséquent, demander d’où vient la souffrance et comment elle a évolué pour devenir plus aiguë est une méthode d’intervention qui, bien que simple et intuitive, est souvent oubliée par ceux qui sont chargés de gérer la personne en crise. Dans le débat interne, impliquant essentiellement l’ambivalence, pouvoir se mettre à l’écoute de la souffrance de la personne permet d’endiguer ces ruminations et de ramener la discussion dans une position de vitalité et d’espoir. La perturbation fournit la motivation du suicide et la létalité est le déclencheur fatal. Tous ceux qui meurent par suicide se sentent poussés vers elle et pensent que le suicide est la seule option qui reste. Le concept de «constriction» est défini comme une vision en tunnel ou, plutôt, se retrouver avec un nombre réduit d’options pour faire face à la souffrance. Les individus suicidaires éprouvent une pensée dichotomique, souhaitant soit une solution totale spécifique (presque magique) à leur perturbation, soit une cessation par suicide. Il semble que bien qu’il puisse y avoir un soutien efficace de la famille et des amis, l’individu n’est pas en mesure d’en bénéficier. Une bonne gestion du risque de suicide devrait donc envisager une discussion partagée dans laquelle le patient et le médecin peuvent explorer l’origine des désirs suicidaires. La grande majorité des patients suicidaires pensent à la mort mais souhaitent également vivre en même temps. En d’autres termes, ces personnes veulent vivre tant qu’il y aura une réduction de leur douleur mentale. Nous pouvons améliorer ces conditions en ciblant ces symptômes causant plus de douleur et en comprenant les patients grâce à une écoute active, une psychothérapie de soutien et une compréhension empathique de chaque patient dans son caractère unique en tant qu’être humain.

 

Response to a recently published systematic review on intranasal esketamine for major depressive disorder.

David S.

J Affect Disord. 2020 May 7;273:16-17.

Une  revue systématique et une méta-analyse récemment publiées dans le Journal of Effective Disorders (Zheng et al., 2020)a suscité un grand intérêt.. L’article en question visait à évaluer l’efficacité, la tolérabilité et l’innocuité de l’esketamine intranasale pour le traitement des troubles dépressifs majeurs. Malheureusement, les auteurs ont fait une erreur d’analyse d’unité lorsqu’ils ont traité deux des études incluses qui ont examiné plusieurs doses d’esketamine dans différents bras (Daly et al., 2018; Fedgchin et al., 2019). En faisant des comparaisons distinctes de chaque dose avec le groupe placebo, les auteurs ont compté les groupes témoins plusieurs fois. Cette erreur est un exemple de pseudoréplication; plus de détails sont fournis par Senn (Senn, 2009). Heureusement, le manuel Cochrane des revues systématiques (version 5.1.0, section 16.5.4) fournit une gamme d’approches pour la méta-analyse des données des essais avec plusieurs bras de traitement (Higgins et Green, 2011). Dans ce cas, la stratégie recommandée consiste à combiner les groupes de traitement et à faire une seule comparaison par paire avec le groupe témoin. En combinant les bras de traitement et en répétant les méta-analyses, il y a une petite différence dans les estimations groupées; les auteurs ont initialement signalé des ratios de risque de 1,39 (IC à 95%: 1,18 à 1,64) et 1,42 (IC à 95%: 1,18 à 1,64) pour l’association de l’esketamine intranasale avec la réponse et la rémission respectivement. Les ratios de risque recalculés corrigés pour l’unité d’erreur d’analyse sont 1,37 (IC à 95%: 1,15 à 1,64) et 1,45 (IC à 95%: 1,16 à 1,80) pour la réponse au traitement et la rémission respectivement; par conséquent, les auteurs ont légèrement surestimé l’association de l’esketamine avec la réponse au traitement et sous-estimé son association avec la rémission. Heureusement dans ce cas, l’effet de la pseudo-réplication ne changerait probablement pas la discussion ou les conclusions présentées dans cet article, mais le fait de compter plusieurs fois les groupes de contrôle peut (et fait souvent) changer les résultats de méta-analyse significatifs en non-significatifs et vice versa. Je suis sûr que les auteurs conviendraient que, dans l’ensemble, il est toujours préférable d’analyser les données en utilisant la bonne méthodologie, car même de petits changements dans les effets estimés peuvent avoir des impacts de grande envergure en ce qui concerne la comparaison de différents traitements, l’approbation réglementaire et la décision de remboursement.

 

 

Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Major Depressive Disorder Symptoms in Patients Who Have Active Suicidal Ideation With Intent: Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE I).

Fu DJ, Ionescu DF, Li X, Lane R, Lim P, Sanacora G, Hough D, Manji H, Drevets WC, Canuso CM.

J Clin Psychiatry. 2020 May 12;81(3).
L’objectif était de comparer l’esketamine au placebo, chacun en plus du traitement standard, pour réduire rapidement les symptômes des troubles dépressifs majeurs, y compris les idées suicidaires.
Cette étude multicentrique de phase 3, en double aveugle (ASPIRE I), menée entre juin 2017 et décembre 2018, a recruté 226 adultes atteints d’un trouble dépressif majeur sur la base des critères du DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders cinquième édition), suicidaire actif avec intention et besoin d’hospitalisation psychiatrique. Les patients ont été randomisés 1: 1 pour 84 mg d’éskétamine ou un vaporisateur nasal placebo deux fois par semaine pendant 4 semaines, chacun avec un traitement standard de soins complet (hospitalisation psychiatrique initiale et traitement antidépresseur oral nouvellement initié ou optimisé). Le changement du score de base à 24 heures après la première dose dans le score total de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) (critère principal) a été analysé à l’aide de l’analyse de covariance (ANCOVA) et du changement dans l’impression clinique globale de la gravité de la suicidalité version révisée (CGI) -SS-r; critère d’évaluation secondaire clé) a été analysé en utilisant ANCOVA sur les rangs avec une différence de traitement estimée en utilisant l’estimation de Hodges-Lehmann.
Une amélioration plus importante du score total MADRS a été observée avec l’esketamine + standard de soins versus placebo + standard de soins à 24 heures (différence moyenne des moindres carrés [SE]: -3,8 [1,39]; IC à 95%, -6,56 à -1,09; P bilatéral = 0,006), ainsi qu’à des moments antérieurs (4 heures) et ultérieurs au cours d’un traitement en double aveugle de 4 semaines. La différence entre les groupes dans la gravité de la suicidalité n’était pas statistiquement significative (médiane de la différence de traitement [IC à 95%]: 0,0 [-1,00 à 0,00]; P bilatéral = 0,107). Les événements indésirables les plus courants chez les patients traités par l’esketamine étaient les étourdissements, la dissociation, les céphalées, les nausées et la somnolence.
CONCLUSIONS: Ces résultats démontrent une efficacité rapide et robuste du spray nasal à l’esketamine dans la réduction des symptômes dépressifs chez les patients gravement malades atteints de trouble dépressif majeur qui ont des idées suicidaires actives avec intention.

 

A systematic review of therapeutic ketamine use in children and adolescents with treatment-resistant mood disorders.

Kim S, Rush BS, Rice TR.

Eur Child Adolesc Psychiatry. 2020 May 8. doi: 10.1007/s00787-020-01542-3.

Le suicide est la deuxième cause de décès aux États-Unis chez les jeunes âgés de 10 à 24 ans, et la dépression grave chez les jeunes sujets est souvent réfractaire aux normes de soins actuelles. De nombreuses études ont démontré l’efficacité de la kétamine dans la réduction des symptômes dépressifs chez les adultes souffrant de troubles de l’humeur résistants au traitement. Il existe peu d’études utilisant la kétamine chez les jeunes. Cette revue systématique examine l’état actuel des preuves de l’utilisation de la kétamine chez les enfants souffrant de troubles de l’humeur résistants au traitement. Nous avons effectué une recherche à l’aide de deux bases de données électroniques pour des études en anglais sur les effets thérapeutiques et le profil des effets secondaires de la kétamine chez les jeunes de 19 ans et moins avec un diagnostic de trouble de l’humeur résistant au traitement. L’analyse a inclus des sujets souffrant de dépression résistante au traitement avec et sans caractéristiques psychotiques et présentant un trouble bipolaire. Les principales mesures des résultats comprenaient les échelles suivantes: échelle de dépression de Montgomery-Asberg, échelle de dépression des enfants, échelle de dépression des enfants révisée, questionnaire bipolaire pour les enfants, échelle d’agression manifeste, échelle obsessionnelle-compulsive de Yale-Brown et échelle des idées suicidaires. Quatre études publiées ont été identifiées qui ont examiné l’utilisation thérapeutique de la kétamine chez les jeunes dans le but principal de traiter un trouble psychiatrique résistant au traitement. Trois études supplémentaires qui ne répondaient pas aux critères d’éligibilité ont été identifiées et discutées. Il a été démontré que la kétamine chez les jeunes améliore généralement les symptômes dépressifs, diminue la suicidalité aiguë et réduit la labilité de l’humeur, bien qu’un certain nombre de sujets restent résistants à son traitement. Ces résultats justifient la nécessité de poursuivre des études longitudinales sur l’innocuité à long terme de la kétamine, son efficacité et le potentiel d’abus chez les jeunes.

 

 

Effects of Mu-Opiate Receptor Gene Polymorphism rs1799971 (A118G) on the Antidepressant and Dissociation Responses in Esketamine Nasal Spray Clinical Trials.

Saad Z, Hibar D, Fedgchin M, Popova V, Furey ML, Singh J, Kolb H, Drevets WC, Chen G.

Int J Neuropsychopharmacol. 2020 May 5. pii: pyaa030. doi: 10.1093/ijnp/pyaa030

CONTEXTE : Aux doses de kétamine et d’esketamine auxquelles les doses d’antidépresseur sont atteintes, ces agents sont des antagonistes NMDAR relativement sélectifs et non compétitifs. Cependant, à des doses sensiblement plus élevées, la kétamine a montré des effets agonistes sur les récepteurs mu-opioïdes (symbole du gène MOR: OPRM1) Les études cliniques préliminaires ont montré des résultats contradictoires sur la question de savoir si la naltrexone, un antagoniste MOR, bloque l’action antidépressive de la kétamine. Nous avons examiné l’implication de MOR induite par un médicament ou endogène dans les réponses antidépressives et dissociatives à l’esketamine en évaluant les effets d’un polymorphisme nucléotidique fonctionnel rs1799971 (A118G) d’OPRM1, qui est connu pour altérer les réponses médiées par les agonistes MOR.

MÉTHODES: Les participants souffrant de dépression résistante au traitement à partir de deux essais contrôlés en double aveugle de phase 3, d’esketamine ou d’un spray nasal placebo plus un antidépresseur oral (AD) ont été génotypés pour rs1799971. Les participants ont reçu les agents expérimentaux deux fois par semaine pendant 4 semaines. Les réponses aux antidépresseurs ont été évaluées en utilisant le changement du score de l’échelle de dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) les jours 2 et 28 après l’instauration de la dose, et les effets secondaires dissociatifs ont été évalués en utilisant l’échelle des états dissociatifs administrés par le clinicien à 40 minutes après l’administration de la dose le jours 1 et 25.

RÉSULTATS: Dans le bras esketamine + AD, aucun effet génotype significatif du SNP rs1799971 (A118G) sur les réductions du score MADRS n’a été détecté le jour 2 ou le jour 28. En revanche, dans le bras AD + placebo, il y avait un effet génotype significatif sur les réductions du score MADRS au jour 2 et une tendance non significative au jour 28 vers une amélioration des symptômes de dépression chez les porteurs d’allèles G. Aucun effet génotypique significatif sur les réponses dissociatives n’a été détecté.

CONCLUSIONS: La variation de rs1799971 (A118G) n’a pas affecté la réponse antidépressive à l’esketamine + AD. La réponse antidépressive au placebo AD + a été augmentée chez les porteurs d’allèles G, compatible avec les rapports précédents selon lesquels la libération d’endorphines / enképhalines pourrait jouer un rôle dans la médiation de l’effet placebo.

 

 

A New Paradigm for Achieving a Rapid Antidepressant Response.

Malhi GS, Morris G, Bell E, Hamilton A.

Drugs. 2020 Apr 28. doi: 10.1007/s40265-020-01303-1.

Le délai important (souvent de 4 à 6 semaines) entre le début d’un antidépresseur et toute amélioration perceptible des symptômes dépressifs est une préoccupation constante dans la gestion des troubles dépressifs. Ce retard entraîne un risque de cessation des médicaments, d’automutilation / suicide et de «dommages» continus au cerveau causés par la maladie. Historiquement et maintenant, la pharmacologie  hors AMM a été utilisée dans la pratique clinique afin de faciliter le soulagement immédiat et à long terme des symptômes. Bien que quelque peu efficace, cette stratégie n’était pas réglementée et était associée à des effets secondaires indésirables graves pour les patients. Dans cet article, un paradigme alternatif est proposé pour obtenir une réponse antidépressive plus rapide en conceptualisant l’écart en termes de fenêtres de réponse. Le Windows of Antidepressant Response Paradigm (WARP) définit la réponse au traitement comme des fenêtres de temps dans lesquelles une réponse clinique peut être attendue après le début d’un antidépresseur. Le paradigme définit trois fenêtres distinctes: la fenêtre à réponse immédiate (1-2 jours), la fenêtre à réponse rapide (jusqu’à 1 semaine) et la fenêtre à réponse lente (à partir de 1 semaine). Les agents plus récents tels que les antidépresseurs à action rapide sont considérés comme agissant dans la fenêtre de réponse immédiate, tandis que les stratégies d’augmentation antipsychotique atypiques sont capturées dans la fenêtre de réponse rapide. La fenêtre de réponse lente représente le retard connu avec la monothérapie antidépressive conventionnelle. De nouveaux agents tels que l’esketamine et le brexpiprazole sont présentés à titre d’exemples pour mieux comprendre l’utilité clinique du WARP. Ce cadre peut être utilisé pour guider la recherche dans ce domaine et aider au développement d’agents antidépresseurs plus récents et plus efficaces ainsi que pour fournir une stratégie pour guider la prescription de plusieurs agents dans la pratique clinique.

 

 

Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients With Treatment-Resistant Depression: Assessment of Long-Term Safety in a Phase 3, Open-Label Study (SUSTAIN-2).

Wajs E, Aluisio L, Holder R, Daly EJ, Lane R, Lim P, George JE, Morrison RL, Sanacora G, Young AH, Kasper S, Sulaiman AH, Li CT, Paik JW, Manji H, Hough D, Grunfeld J, Jeon HJ, Wilkinson ST, Drevets WC, Singh JB.

J Clin Psychiatry. 2020 Apr 21;81(3). pii: 19m12891. doi: 10.4088/JCP.19m12891.

OBJECTIF: Évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme du spray nasal à l’esketamine et d’un nouvel antidépresseur oral (OAD) chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD).

MÉTHODES: Cette étude de phase 3, ouverte, multicentrique, à long terme (jusqu’à 1 an) a été menée entre octobre 2015 et octobre 2017. Patients (≥ 18 ans) avec TRD (diagnostic DSM-5 de trouble dépressif majeur et de non-réponse à ≥ 2 traitements OAD) ont été inscrits directement ou transférés d’une étude à court terme (patients âgés de ≥ 65 ans). Une pulvérisation nasale d’esketamine (28 mg, 56 mg ou 84 mg) plus une nouvelle DAO a été administrée deux fois par semaine dans une phase d’induction (IND) de 4 semaines et une fois par semaine ou toutes les deux semaines pour les patients répondeurs une phase d’optimisation / maintenance (OP / MAINT) de 48 semaines.

RÉSULTATS: Sur 802 patients inscrits, 86,2% étaient à entrée directe et 13,8% à entrée transférée; 580 (74,5%) des 779 patients qui sont entrés dans la phase IND ont terminé la phase, et 150 (24,9%) des 603 qui sont entrés dans la phase OP / MAINT ont terminé la phase. Les événements indésirables liés au traitement (EET) courants étaient les étourdissements (32,9%), la dissociation (27,6%), les nausées (25,1%) et les céphalées (24,9%). Soixante-seize patients (9,5%) ont arrêté l’esketamine en raison de TEAEs. Cinquante-cinq patients (6,9%) ont présenté des ETE graves. La plupart des TEAE sont survenus les jours de prise, étaient de gravité légère ou modérée et ont disparu le même jour. Deux décès ont été signalés; aucun n’a été considéré comme lié à l’esketamine. Les performances cognitives se sont généralement améliorées ou sont restées stables après la ligne de base. Il n’y a eu aucun cas de cystite interstitielle ou de dépression respiratoire. Les symptômes dissociatifs apparus au cours du traitement étaient transitoires et disparaissaient généralement dans les 1,5 heures suivant l’administration. Le score total de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale a diminué pendant la phase IND, et cette réduction a persisté pendant la phase OP / MAINT (variation moyenne [ET] de la ligne de base de la phase respective au point final: IND, -16,4 [8,76]; OP / MAINT, 0,3 [8,12]).

CONCLUSIONS: Le spray nasal à long terme à l’esketamine et la nouvelle thérapie OAD avaient un profil de sécurité gérable, et les améliorations de la dépression semblaient se maintenir chez les patients atteints de TRD.

 

Ketamine Plus Motivational Enhancement Therapy: Leveraging a Rapid Effect to Promote Enduring Change.

Mathew SJ, Price RB.

Am J Psychiatry. 2020 Feb 1;177(2):107-109. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19121242.

La consommation excessive d’alcool et ses séquelles sont les principales causes de morbidité médicale dans le monde et les principaux facteurs de surmortalité. À l’échelle mondiale, les taux de prévalence estimés à 12 mois et à vie chez les adultes de troubles liés à la consommation d’alcool sont respectivement de 8,5% et 20%, avec des taux encore plus élevés aux États-Unis. Remarquablement peu d’individus reçoivent un traitement pour les troubles liés à la consommation d’alcool et encore moins reçoivent un traitement psychothérapeutique ou pharmacologique fondé sur des preuves.
Plusieurs médicaments présentant des avantages pour les troubles liés à la consommation d’alcool, notamment l’acamprosate et le topiramate, ciblent largement l’homéostasie du glutamate. Cependant, les améliorations des résultats à court terme (comme le retour à la consommation d’alcool et le nombre de jours de consommation d’alcool) sont modestes. À long terme, la non-observance et le manque d’engagement dans le traitement sont courants, entraînant des cycles répétés de rechute et de récidive du traitement. Il est donc essentiel de découvrir des approches innovantes pour renforcer l’engagement d’un individu dans le traitement et la motivation à s’abstenir. Des travaux récents rapportent rapportent les résultats d’un essai clinique pilote d’une seule perfusion intraveineuse de kétamine combinée à une thérapie d’amélioration de la motivation pour les personnes dépendantes à l’alcool. La kétamine, un antagoniste des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA-R), est utilisée depuis longtemps comme anesthésique et analgésique. La kétamine a été de plus en plus prescrit hors AMM comme antidépresseur à action rapide et son énantiomère S a reçu l’approbation réglementaire aux États-Unis en 2019 en tant que traitement d’appoint pour la dépression résistante au traitement. En laboratoire, des chercheurs ont précédemment signalé que des infusions uniques de kétamine avaient un effet bénéfique rapide mais transitoire sur la consommation de cocaïne, la motivation à arrêter de fumer et l’envie de fumer. Lorsqu’une seule perfusion de kétamine a été administrée à des personnes en recherche de traitement souffrant de dépendance à la cocaïne conjointement avec un programme de prévention des rechutes basé sur la pleine conscience, les effets salutaires sur l’abstinence étaient particulièrement persistants, soutenant la viabilité d’une plate-forme pharmacologique et comportementale intégrée, en faisant l’hypothèse que la combinaison agirait en synergie pour initier et maintenir l’abstinence. Dans un essai clinique, 40 adultes cherchant un traitement et ayant une dépendance à l’alcool (en moyenne cinq verres par jour) ont été assignés au hasard à une perfusion sous-anesthésique unique de 52 minutes de kétamine ou au midazolam benzodiazépine, utilisé comme contrôle actif. La perfusion a été effectuée un jour de sevrage désigné au cours de la deuxième semaine du programme de thérapie d’amélioration de la motivation de 5 semaines et s’est produite au moins 24 heures après la dernière consommation d’alcool déclarée pendant une période d’abstention requise. La thérapie d’amélioration de la motivation est un traitement cognitivo-comportemental utilisé dans les précédents grands essais et se concentre sur la promotion de la motivation et du changement auto-dirigé. Bien que la thérapie d’amélioration de la motivation soit considérée comme un traitement cognitivo-comportemental de référence pour les addictions, les séances hebdomadaires n’ont en elles-mêmes montré qu’une efficacité modeste pour promouvoir l’abstinence. Pour cet essai, une session supplémentaire a eu lieu 24 heures après la perfusion de l’étude, pour capitaliser sur les effets hypothétiques améliorant la motivation de la kétamine, accentués dans les premières 24H après la perfusion. Les résultats ont montré une probabilité accrue d’abstinence au cours des 21 jours suivant la perfusion. Les effets de la kétamine sur l’abstinence étaient robustes. Les résultats secondaires favorisant le groupe kétamine par rapport au groupe midazolam comprenaient également une probabilité réduite de jours de forte consommation d’alcool (17,6% contre 40,9%). comme un temps plus long de rechute (défini comme le premier jour de forte consommation d’alcool ou d’abandon). Il n’y avait pas de différences entre les groupes concernant l’envie ou le retrait, ni les mesures comportementales de la sensibilité au stress et de l’auto-efficacité. La perfusion de kétamine était généralement bien tolérée et était associée aux effets secondaires transitoires attendus, tels que la dissociation. Soutenant l’idée que la kétamine peut renforcer l’engagement dans le traitement, aucun patient du groupe kétamine n’a abandonné l’essai de thérapie de motivation de 5 semaines. Il convient également de noter que, malgré le recrutement dans une population de patients ayant des antécédents de consommation active et importante de substances (un groupe exclu des essais de la kétamine dans la dépression), aucun participant n’a montré de nouveaux comportements de recherche de drogue, contribuant à apaiser une préoccupation importante étant donné le potentiel d’abus de la kétamine. Dans l’ensemble, ces résultats sont provocateurs et génèrent des hypothèses, mais certainement pas définitifs en raison de la petite taille de l’échantillon. Une autre limitation importante était la brève période de suivi et le taux élevé de « perdus de vue » des thérapies d’amélioration post-motivationnelle car environ la moitié des participants n’ont pas pu être contactés pour un entretien téléphonique lors du suivi de 6 mois. Enfin, il est important de noter que les participants ne souffraient pas de maladies médicales ou psychiatriques co-morbides ni de troubles liés à l’utilisation de substances, ce qui limitait la généralisation.

Les mécanismes biologiques sous-jacents à la persistance des effets de la kétamine n’ont pas été explorés dans cette étude et restent un domaine d’investigation ciblé. Les auteurs posent plusieurs hypothèses neurobiologiques largement explorées en ce qui concerne les effets antidépresseurs rapides de la kétamine, y compris l’amélioration des mécanismes neurotrophiques et les changements dans la connectivité fonctionnelle préfrontale affectant la signalisation glutamatergique, opioïde et dopaminergique. La kétamine pourrait-elle simplement servir de substitut à l’alcool lui-même, semblable à un modèle agoniste de traitement de la toxicomanie? L’éthanol est un modulateur allostérique de l’activité NMDA-R et agit pour réduire la fonction NMDA-R. Les auteurs de l’étude soutiennent raisonnablement que l’impact soutenu de la kétamine sur les comportements de consommation, qui dure bien au-delà de la clairance métabolique de la kétamine et de ses métabolites, plaide contre un modèle agoniste comme cadre explicatif.

Quelles sont les prochaines étapes potentielles pour cette ligne de recherche? Plus important encore, ce travail préliminaire nécessite une réplication dans des échantillons plus grands suivis sur une plus longue période, en utilisant des contrôles appropriés. Étant donné que les participants des deux bras ont reçu une thérapie d’amélioration de la motivation, l’étude est incapable de distinguer un effet autonome de la kétamine d’un effet bio-comportemental vraiment synergique. Ces limites de conception de l’étude s’étendent également aux rapports initiaux sur l’efficacité de médicaments tels que la psilocybine pour la dépendance à l’alcool lorsqu’ils sont dosés en association avec une thérapie d’amélioration de la motivation. Cette étude suggère également de nouvelles directions pour l’extension de l’usage de kétamine dans d’autres pathologies psychiatriques que la dépression. Un nombre inférieur de séances de traitement à la kétamine (ou à l’esketamine) pourrait-il être tout aussi ou plus efficace lorsqu’il est combiné avec des approches cognitivo-comportementales conçues pour exploiter les effets aigus de la kétamine (la synaptogène améliorant la motivation) comme une fenêtre d’opportunité pour introduire des adaptations durables et adaptatives vers un nouvel apprentissage? Cette hypothèse est cohérente avec des appels plus larges à développer de nouvelles interventions qui épousent rationnellement l’impact aigu et rapide

d’interventions pharmacologiques ou somatiques (par exemple neuromodulatrices) avec des procédures cognitive-comportementales. Les preuves préliminaires suggèrent que la perfusion de kétamine suivie immédiatement d’une intervention cognitive-comportementale pourrait potentiellement produire un effet bénéfique durable dans toute une gamme de troubles (par exemple, la dépression, le PTSD, le trouble obsessionnel-compulsif, la dépendance à la cocaïne, et maintenant la dépendance à l’alcool. Dans cette approche, la pharmacologie à action rapide ne représente que la première étape d’un nouvel algorithme de traitement conçu pour favoriser un soulagement à la fois rapide et durable, en tirant parti des mécanismes basés sur l’apprentissage. À ce jour, ces études ont utilisé de petits échantillons et manquaient systématiquement de contrôles expérimentaux cruciaux (par exemple, chaque composante d’intervention en l’absence de l’autre). Cette limitation méthodologique est applicable à l’étude de Dakwar et ses collègues, dans laquelle les participants des deux bras ont reçu une thérapie d’amélioration de la motivation, excluant la capacité de distinguer un effet autonome de la kétamine d’un effet bio-comportemental vraiment synergique. Des tests approfondis de synergie hypothétique dans des échantillons plus importants sont en cours (par exemple, clinicaltrials.gov NCT03237286: («Test d’une intervention synergique basée sur la neuroplasticité pour la neurocognition dépressive»)) et restent un objectif important pour la recherche future dans une gamme de pathologies psychiatriques.

Les auteurs sont suffisamment circonspects quant aux implications cliniques immédiates de cette petite étude pilote. Un problème clinique potentiel concerne l’opportunité d’une co-administration de naltrexone et de kétamine. La naltrexone, un antagoniste des opioïdes ayant la plus grande affinité pour le récepteur opioïde mu, est un médicament approuvé par la Food and Drug Administration pour les troubles liés à la consommation d’alcool. Une étude récente a rapporté qu’une administration unique de 50 mg de naltrexone bloquait dramatiquement les effets antidépresseurs et antisuicides rapides de la kétamine intraveineuse, bien qu’il existe également des preuves contradictoires de l’effet de l’injection de naltrexone sur les personnes souffrant de dépression et de consommation d’alcool. Le défi clinique beaucoup plus important est la sous-utilisation massive de tout traitement de pharmacothérapie fondé sur des preuves pour les troubles liés à la consommation d’alcool. Ces nouvelles données confirment le potentiel des approches combinatoires rationnelles pour un problème médical et de santé publique épineux.

 

Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: A historical overview and future perspective.

Hashimoto K.

Psychiatry Clin Neurosci. 2019 Oct;73(10):613-627. doi: 10.1111/pcn.12902. Epub 2019 Jul 11.

Le trouble dépressif majeur (TDM) est l’un des troubles psychiatriques les plus invalidants. Environ un tiers des patients atteints de TDM sont résistants au traitement aux antidépresseurs actuels. Il existe également un décalage thérapeutique important de quelques semaines à plusieurs mois. En outre, la dépression chez les patients atteints de trouble bipolaire (BD) est généralement peu sensible aux antidépresseurs. Par conséquent, il existe un besoin médical non satisfait d’antidépresseurs à action rapide ayant des effets bénéfiques chez les patients résistants au traitement atteints de MDD ou de BD. L’accumulation de preuves suggère que la kétamine, un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), produit des effets antidépresseurs rapides et durables chez les patients résistants au traitement atteints de MDD ou de BD. La kétamine est un mélange racémique comprenant des parties égales de (R) -kétamine (ou arketamine) et de (S) -kétamine (ou esketamine). Parce que la (S)-kétamine a une affinité plus élevée pour le NMDAR que la (R)-kétamine, l’esketamine a été développée comme antidépresseur. Le 5 mars 2019, le vaporisateur nasal d’esketamine a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis. Cependant, des données précliniques suggèrent que la (R)-kétamine exercerait une plus grande puissance et des effets antidépresseurs plus durables que la (S)-kétamine dans les modèles animaux de dépression et que la (R)-kétamine a moins d’effets secondaires néfastes que (R, S)-kétamine ou (S)-kétamine. L’historique des actions antidépressives des énantiomères de la kétamine et de ses principaux métabolites, la norkétamine et l’hydroxynorkétamine, est passé en revue. De plus, l’auteur discute des autres candidats potentiels aux antidépresseurs à action rapide (c.-à-d., Antagonistes et modulateurs NMDAR, inhibiteur des canaux calciques de type T sensible aux basses tensions, inhibiteur des canaux potassiques Kir4.1, modulateurs négatifs de l’acide γ-aminobutyrique et type A [GABAA] récepteurs) pour les comparer avec la kétamine. De plus, les mécanismes moléculaires et cellulaires des effets antidépresseurs de la kétamine sont discutés.

 

Managing Esketamine Treatment Frequency Toward Successful Outcomes: Analysis of Phase III  Data.

Nijs M, Wajs E, Aluisio L, Turkoz I, Daly E, Janik A, Borentain S, Singh JB, DiBernardo A, Wiegand F.

Int J Neuropsychopharmacol. 2020 Apr 9. pii: pyaa027. doi: 10.1093/ijnp/pyaa027. [Epub ahead of print]

Le spray nasal à l’esketamine a été récemment approuvé pour la dépression résistante au traitement (TRD). L’analyse actuelle a évalué l’impact des changements de fréquence de traitement basés sur les symptômes pendant le traitement à l’esketamine sur les résultats cliniques.
MÉTHODES:
Il s’agit d’une analyse post-hoc d’une étude ouverte à long terme (jusqu’à 1 an) sur l’esketamine chez des patients atteints de TRD. Au cours d’une phase d’induction de 4 semaines, 778 patients se sont auto-administrés de l’esketamine deux fois par semaine, plus un nouvel antidépresseur oral par jour. Chez les répondeurs (réduction ≥ 50% du score total de l’échelle de dépression de Montgomery-Åsberg [MADRS] par rapport à l’inclusion), le traitement à l’esketamine a ensuite été diminuée pendant une phase d’optimisation / entretien, à fréquence hebdomadaire pendant 4 semaines, puis ajusté à la fréquence la plus basse (hebdomadaire ou toutes les deux semaines) qui a maintenu la rémission (MADRS ≤12) sur la base d’un algorithme défini par l’étude. La relation entre la fréquence du traitement et la réponse aux symptômes, basée sur un changement cliniquement significatif du score CGI-S (Clinical Global Impression-Severity), a ensuite été évaluée 4 semaines après les ajustements de la fréquence du traitement dans la phase d’optimisation / maintenance.
RÉSULTATS:
Parmi 580 répondeurs traités avec de l’esketamine hebdomadaire pendant les 4 premières semaines dans la phase d’optimisation / maintenance (par protocole), 26% ont continué de s’améliorer, 50% ont maintenu le bénéfice clinique et 24% ont empiré. Par la suite, lorsque la fréquence du traitement a pu être réduite d’une semaine à une semaine sur deux, 19% se sont encore améliorées, 49% ont maintenu le bénéfice et 32% ont empiré. Pour les patients qui ne sont plus en rémission après la réduction de la fréquence du traitement, une augmentation de fréquence (toutes les deux semaines à toutes les semaines) a entraîné: 47% d’amélioration, 43% sont restés inchangés et 10% ont empiré.
CONCLUSIONS:
Ces résultats soutiennent l’individualisation de la fréquence du traitement par pulvérisation nasale d’esketamine pour optimiser la réponse au traitement dans la pratique clinique quotidienne.

 

Treating Substance Use Disorders, Binge Eating, and Depression, and Identifying Factors Underlying Psychosis Risk.

Kalin NH.

Am J Psychiatry. 2020 Feb 1;177(2):101-103. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19121275.

L’utilisation de la kétamine en combinaison avec une thérapie d’amélioration de la motivation est utile pour traiter les personnes souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool. Une seule perfusion de kétamine combinée à une modification comportementale basée sur la pleine conscience améliore les résultats du traitement chez les patients cocaïnomanes. Ici, chez les patients souffrant de troubles liés à l’alcool, utilisant des perfusions de midazolam comme comparateur, l’administration intraveineuse de doses sous-anesthésiques de kétamine, un antagoniste des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate, semble augmenter les effets de la thérapie d’amélioration de la ùotivation. Bien qu’ils aient été réalisés dans un petit groupe de patients qui n’ont été suivis que pendant 3 semaines après la perfusion, les résultats démontrent qu’en comparaison avec le midazolam plus la psychothérapie, la kétamine plus la psychothérapie ont entraîné une probabilité accrue d’abstinence et moins de jours de forte consommation d’alcool. Cette conclusion ajoute aux observations intrigantes que, quelle que soit la ou les substances surutilisées, l’administration aiguë de kétamine peut synergiser avec les interventions psychosociales pour favoriser le rétablissement des patients toxicomanes.

 

The Efficacy and Safety of Esketamine for the Treatment-Resistant Depression in Older Adults: Comments on TRANSFORM-3 Trial Results.

Lavretsky H, Roose SP.

Am J Geriatr Psychiatry. 2020 Feb;28(2):142-144. doi: 10.1016/j.jagp.2019.10.009. Epub 2019 Oct 18.

Une fois l’efficacité et l’innocuité relative de l’esketamine établies, nous aurions besoin de preuves réelles de l’efficacité comparative avec d’autres traitements pour les dépressions résistantes chez les sujets âgés. Il y a beaucoup de travail à faire, mais la bonne nouvelle est que des études sont en cours et, espérons-le, de nouvelles études sur l’esketamine seront lancées qui fourniront au clinicien les informations nécessaires pour modifier la trajectoire délétère associée à cette population à haut risque et difficile à traiter.

 

Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients With Treatment-Resistant Depression: Assessment of Long-Term Safety in a Phase 3, Open-Label Study (SUSTAIN-2).

Wajs E, Aluisio L, Holder R, Daly EJ, Lane R, Lim P, George JE, Morrison RL, Sanacora G, Young AH, Kasper S, Sulaiman AH, Li CT, Paik JW, Manji H, Hough D, Grunfeld J, Jeon HJ, Wilkinson ST, Drevets WC, Singh JB.

J Clin Psychiatry. 2020 Apr 21;81(3). pii: 19m12891. doi: 10.4088/JCP.19m12891.

OBJECTIF: Évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme du spray nasal à l’esketamine et d’un nouvel antidépresseur oral (OAD) chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD).

MÉTHODES: Cette étude de phase 3, ouverte, multicentrique, à long terme (jusqu’à 1 an) a été menée entre octobre 2015 et octobre 2017. Patients (≥ 18 ans) avec TRD (diagnostic DSM-5 de trouble dépressif majeur et de non-réponse à ≥ 2 traitements OAD) ont été inscrits directement ou transférés d’une étude à court terme (patients âgés de ≥ 65 ans). Une pulvérisation nasale d’esketamine (28 mg, 56 mg ou 84 mg) plus une nouvelle DAO a été administrée deux fois par semaine dans une phase d’induction (IND) de 4 semaines et une fois par semaine ou toutes les deux semaines pour les patients répondeurs une phase d’optimisation / maintenance (OP / MAINT) de 48 semaines.

RÉSULTATS: Sur 802 patients inscrits, 86,2% étaient à entrée directe et 13,8% à entrée transférée; 580 (74,5%) des 779 patients qui sont entrés dans la phase IND ont terminé la phase, et 150 (24,9%) des 603 qui sont entrés dans la phase OP / MAINT ont terminé la phase. Les événements indésirables liés au traitement (EET) courants étaient les étourdissements (32,9%), la dissociation (27,6%), les nausées (25,1%) et les céphalées (24,9%). Soixante-seize patients (9,5%) ont arrêté l’esketamine en raison de TEAEs. Cinquante-cinq patients (6,9%) ont présenté des ETE graves. La plupart des TEAE sont survenus les jours de prise, étaient de gravité légère ou modérée et ont disparu le même jour. Deux décès ont été signalés; aucun n’a été considéré comme lié à l’esketamine. Les performances cognitives se sont généralement améliorées ou sont restées stables après la ligne de base. Il n’y a eu aucun cas de cystite interstitielle ou de dépression respiratoire. Les symptômes dissociatifs apparus au cours du traitement étaient transitoires et disparaissaient généralement dans les 1,5 heures suivant l’administration. Le score total de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale a diminué pendant la phase IND, et cette réduction a persisté pendant la phase OP / MAINT (variation moyenne [ET] de la ligne de base de la phase respective au point final: IND, -16,4 [8,76]; OP / MAINT, 0,3 [8,12]).

CONCLUSIONS: Le spray nasal à long terme à l’esketamine et la nouvelle thérapie OAD avaient un profil de sécurité gérable, et les améliorations de la dépression semblaient se maintenir chez les patients atteints de TRD.

 

Ketamine Plus Motivational Enhancement Therapy: Leveraging a Rapid Effect to Promote Enduring Change.

Mathew SJ, Price RB.

Am J Psychiatry. 2020 Feb 1;177(2):107-109. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19121242.

La consommation excessive d’alcool et ses séquelles sont les principales causes de morbidité médicale dans le monde et les principaux facteurs de surmortalité. À l’échelle mondiale, les taux de prévalence estimés à 12 mois et à vie chez les adultes de troubles liés à la consommation d’alcool sont respectivement de 8,5% et 20%, avec des taux encore plus élevés aux États-Unis. Remarquablement peu d’individus reçoivent un traitement pour les troubles liés à la consommation d’alcool et encore moins reçoivent un traitement psychothérapeutique ou pharmacologique fondé sur des preuves. Plusieurs médicaments présentant des avantages pour les troubles liés à la consommation d’alcool, notamment l’acamprosate et le topiramate, ciblent largement l’homéostasie du glutamate. Cependant, les améliorations des résultats à court terme (comme le retour à la consommation d’alcool et le nombre de jours de consommation d’alcool) sont modestes. À long terme, la non-observance et le manque d’engagement dans le traitement sont courants, entraînant des cycles répétés de rechute et de récidive du traitement. Il est donc essentiel de découvrir des approches innovantes pour renforcer l’engagement d’un individu dans le traitement et la motivation à s’abstenir. Des travaux récents rapportent rapportent les résultats d’un essai clinique pilote d’une seule perfusion intraveineuse de kétamine combinée à une thérapie d’amélioration de la motivation pour les personnes dépendantes à l’alcool. La kétamine, un antagoniste des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA-R), est utilisée depuis longtemps comme anesthésique et analgésique. La kétamine a été de plus en plus prescrit hors AMM comme antidépresseur à action rapide et son énantiomère S a reçu l’approbation réglementaire aux États-Unis en 2019 en tant que traitement d’appoint pour la dépression résistante au traitement. En laboratoire, des chercheurs ont précédemment signalé que des infusions uniques de kétamine avaient un effet bénéfique rapide mais transitoire sur la consommation de cocaïne, la motivation à arrêter de fumer et l’envie de fumer. Lorsqu’une seule perfusion de kétamine a été administrée à des personnes en recherche de traitement souffrant de dépendance à la cocaïne conjointement avec un programme de prévention des rechutes basé sur la pleine conscience, les effets salutaires sur l’abstinence étaient particulièrement persistants, soutenant la viabilité d’une plate-forme pharmacologique et comportementale intégrée, en faisant l’hypothèse que la combinaison agirait en synergie pour initier et maintenir l’abstinence. Dans un essai clinique, 40 adultes cherchant un traitement et ayant une dépendance à l’alcool (en moyenne cinq verres par jour) ont été assignés au hasard à une perfusion sous-anesthésique unique de 52 minutes de kétamine ou au midazolam benzodiazépine, utilisé comme contrôle actif. La perfusion a été effectuée un jour de sevrage désigné au cours de la deuxième semaine du programme de thérapie d’amélioration de la motivation de 5 semaines et s’est produite au moins 24 heures après la dernière consommation d’alcool déclarée pendant une période d’abstention requise. La thérapie d’amélioration de la motivation est un traitement cognitivo-comportemental utilisé dans les précédents grands essais et se concentre sur la promotion de la motivation et du changement auto-dirigé. Bien que la thérapie d’amélioration de la motivation soit considérée comme un traitement cognitivo-comportemental de référence pour les addictions, les séances hebdomadaires n’ont en elles-mêmes montré qu’une efficacité modeste pour promouvoir l’abstinence. Pour cet essai, une session supplémentaire a eu lieu 24 heures après la perfusion de l’étude, pour capitaliser sur les effets hypothétiques améliorant la motivation de la kétamine, accentués dans les premières 24H après la perfusion. Les résultats ont montré une probabilité accrue d’abstinence au cours des 21 jours suivant la perfusion. Les effets de la kétamine sur l’abstinence étaient robustes. Les résultats secondaires favorisant le groupe kétamine par rapport au groupe midazolam comprenaient également une probabilité réduite de jours de forte consommation d’alcool (17,6% contre 40,9%). comme un temps plus long de rechute (défini comme le premier jour de forte consommation d’alcool ou d’abandon). Il n’y avait pas de différences entre les groupes concernant l’envie ou le retrait, ni les mesures comportementales de la sensibilité au stress et de l’auto-efficacité. La perfusion de kétamine était généralement bien tolérée et était associée aux effets secondaires transitoires attendus, tels que la dissociation. Soutenant l’idée que la kétamine peut renforcer l’engagement dans le traitement, aucun patient du groupe kétamine n’a abandonné l’essai de thérapie de motivation de 5 semaines. Il convient également de noter que, malgré le recrutement dans une population de patients ayant des antécédents de consommation active et importante de substances (un groupe exclu des essais de la kétamine dans la dépression), aucun participant n’a montré de nouveaux comportements de recherche de drogue, contribuant à apaiser une préoccupation importante étant donné le potentiel d’abus de la kétamine. Dans l’ensemble, ces résultats sont provocateurs et génèrent des hypothèses, mais certainement pas définitifs en raison de la petite taille de l’échantillon. Une autre limitation importante était la brève période de suivi et le taux élevé de « perdus de vue » des thérapies d’amélioration post-motivationnelle car environ la moitié des participants n’ont pas pu être contactés pour un entretien téléphonique lors du suivi de 6 mois. Enfin, il est important de noter que les participants ne souffraient pas de maladies médicales ou psychiatriques co-morbides ni de troubles liés à l’utilisation de substances, ce qui limitait la généralisation. Les mécanismes biologiques sous-jacents à la persistance des effets de la kétamine n’ont pas été explorés dans cette étude et restent un domaine d’investigation ciblé. Les auteurs posent plusieurs hypothèses neurobiologiques largement explorées en ce qui concerne les effets antidépresseurs rapides de la kétamine, y compris l’amélioration des mécanismes neurotrophiques et les changements dans la connectivité fonctionnelle préfrontale affectant la signalisation glutamatergique, opioïde et dopaminergique. La kétamine pourrait-elle simplement servir de substitut à l’alcool lui-même, semblable à un modèle agoniste de traitement de la toxicomanie? L’éthanol est un modulateur allostérique de l’activité NMDA-R et agit pour réduire la fonction NMDA-R. Les auteurs de l’étude soutiennent raisonnablement que l’impact soutenu de la kétamine sur les comportements de consommation, qui dure bien au-delà de la clairance métabolique de la kétamine et de ses métabolites, plaide contre un modèle agoniste comme cadre explicatif. Quelles sont les prochaines étapes potentielles pour cette ligne de recherche? Plus important encore, ce travail préliminaire nécessite une réplication dans des échantillons plus grands suivis sur une plus longue période, en utilisant des contrôles appropriés. Étant donné que les participants des deux bras ont reçu une thérapie d’amélioration de la motivation, l’étude est incapable de distinguer un effet autonome de la kétamine d’un effet bio-comportemental vraiment synergique. Ces limites de conception de l’étude s’étendent également aux rapports initiaux sur l’efficacité de médicaments tels que la psilocybine pour la dépendance à l’alcool lorsqu’ils sont dosés en association avec une thérapie d’amélioration de la motivation. Cette étude suggère également de nouvelles directions pour l’extension de l’usage de kétamine dans d’autres pathologies psychiatriques que la dépression. Un nombre inférieur de séances de traitement à la kétamine (ou à l’esketamine) pourrait-il être tout aussi ou plus efficace lorsqu’il est combiné avec des approches cognitivo-comportementales conçues pour exploiter les effets aigus de la kétamine (la synaptogène améliorant la motivation) comme une fenêtre d’opportunité pour introduire des adaptations durables et adaptatives vers un nouvel apprentissage? Cette hypothèse est cohérente avec des appels plus larges à développer de nouvelles interventions qui épousent rationnellement l’impact aigu et rapide d’interventions pharmacologiques ou somatiques (par exemple neuromodulatrices) avec des procédures cognitive-comportementales. Les preuves préliminaires suggèrent que la perfusion de kétamine suivie immédiatement d’une intervention cognitive-comportementale pourrait potentiellement produire un effet bénéfique durable dans toute une gamme de troubles (par exemple, la dépression, le PTSD, le trouble obsessionnel-compulsif, la dépendance à la cocaïne, et maintenant la dépendance à l’alcool. Dans cette approche, la pharmacologie à action rapide ne représente que la première étape d’un nouvel algorithme de traitement conçu pour favoriser un soulagement à la fois rapide et durable, en tirant parti des mécanismes basés sur l’apprentissage. À ce jour, ces études ont utilisé de petits échantillons et manquaient systématiquement de contrôles expérimentaux cruciaux (par exemple, chaque composante d’intervention en l’absence de l’autre). Cette limitation méthodologique est applicable à l’étude de Dakwar et ses collègues, dans laquelle les participants des deux bras ont reçu une thérapie d’amélioration de la motivation, excluant la capacité de distinguer un effet autonome de la kétamine d’un effet bio-comportemental vraiment synergique. Des tests approfondis de synergie hypothétique dans des échantillons plus importants sont en cours (par exemple, clinicaltrials.gov NCT03237286: («Test d’une intervention synergique basée sur la neuroplasticité pour la neurocognition dépressive»)) et restent un objectif important pour la recherche future dans une gamme de pathologies psychiatriques. Les auteurs sont suffisamment circonspects quant aux implications cliniques immédiates de cette petite étude pilote. Un problème clinique potentiel concerne l’opportunité d’une co-administration de naltrexone et de kétamine. La naltrexone, un antagoniste des opioïdes ayant la plus grande affinité pour le récepteur opioïde mu, est un médicament approuvé par la Food and Drug Administration pour les troubles liés à la consommation d’alcool. Une étude récente a rapporté qu’une administration unique de 50 mg de naltrexone bloquait dramatiquement les effets antidépresseurs et antisuicides rapides de la kétamine intraveineuse, bien qu’il existe également des preuves contradictoires de l’effet de l’injection de naltrexone sur les personnes souffrant de dépression et de consommation d’alcool. Le défi clinique beaucoup plus important est la sous-utilisation massive de tout traitement de pharmacothérapie fondé sur des preuves pour les troubles liés à la consommation d’alcool. Ces nouvelles données confirment le potentiel des approches combinatoires rationnelles pour un problème médical et de santé publique épineux.

 

Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: A historical overview and future perspective.

Hashimoto K.

Psychiatry Clin Neurosci. 2019 Oct;73(10):613-627. doi: 10.1111/pcn.12902. Epub 2019 Jul 11.

Le trouble dépressif majeur (TDM) est l’un des troubles psychiatriques les plus invalidants. Environ un tiers des patients atteints de TDM sont résistants au traitement aux antidépresseurs actuels. Il existe également un décalage thérapeutique important de quelques semaines à plusieurs mois. En outre, la dépression chez les patients atteints de trouble bipolaire (BD) est généralement peu sensible aux antidépresseurs. Par conséquent, il existe un besoin médical non satisfait d’antidépresseurs à action rapide ayant des effets bénéfiques chez les patients résistants au traitement atteints de MDD ou de BD. L’accumulation de preuves suggère que la kétamine, un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), produit des effets antidépresseurs rapides et durables chez les patients résistants au traitement atteints de MDD ou de BD. La kétamine est un mélange racémique comprenant des parties égales de (R) -kétamine (ou arketamine) et de (S) -kétamine (ou esketamine). Parce que la (S)-kétamine a une affinité plus élevée pour le NMDAR que la (R)-kétamine, l’esketamine a été développée comme antidépresseur. Le 5 mars 2019, le vaporisateur nasal d’esketamine a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis. Cependant, des données précliniques suggèrent que la (R)-kétamine exercerait une plus grande puissance et des effets antidépresseurs plus durables que la (S)-kétamine dans les modèles animaux de dépression et que la (R)-kétamine a moins d’effets secondaires néfastes que (R, S)-kétamine ou (S)-kétamine. L’historique des actions antidépressives des énantiomères de la kétamine et de ses principaux métabolites, la norkétamine et l’hydroxynorkétamine, est passé en revue. De plus, l’auteur discute des autres candidats potentiels aux antidépresseurs à action rapide (c.-à-d., Antagonistes et modulateurs NMDAR, inhibiteur des canaux calciques de type T sensible aux basses tensions, inhibiteur des canaux potassiques Kir4.1, modulateurs négatifs de l’acide γ-aminobutyrique et type A [GABAA] récepteurs) pour les comparer avec la kétamine. De plus, les mécanismes moléculaires et cellulaires des effets antidépresseurs de la kétamine sont discutés.

 

Managing Esketamine Treatment Frequency Toward Successful Outcomes: Analysis of Phase III  Data.

Nijs M, Wajs E, Aluisio L, Turkoz I, Daly E, Janik A, Borentain S, Singh JB, DiBernardo A, Wiegand F.

Int J Neuropsychopharmacol. 2020 Apr 9. pii: pyaa027. doi: 10.1093/ijnp/pyaa027. [Epub ahead of print]

Le spray nasal à l’esketamine a été récemment approuvé pour la dépression résistante au traitement (TRD). L’analyse actuelle a évalué l’impact des changements de fréquence de traitement basés sur les symptômes pendant le traitement à l’esketamine sur les résultats cliniques.
MÉTHODES:
Il s’agit d’une analyse post-hoc d’une étude ouverte à long terme (jusqu’à 1 an) sur l’esketamine chez des patients atteints de TRD. Au cours d’une phase d’induction de 4 semaines, 778 patients se sont auto-administrés de l’esketamine deux fois par semaine, plus un nouvel antidépresseur oral par jour. Chez les répondeurs (réduction ≥ 50% du score total de l’échelle de dépression de Montgomery-Åsberg [MADRS] par rapport à l’inclusion), le traitement à l’esketamine a ensuite été diminuée pendant une phase d’optimisation / entretien, à fréquence hebdomadaire pendant 4 semaines, puis ajusté à la fréquence la plus basse (hebdomadaire ou toutes les deux semaines) qui a maintenu la rémission (MADRS ≤12) sur la base d’un algorithme défini par l’étude. La relation entre la fréquence du traitement et la réponse aux symptômes, basée sur un changement cliniquement significatif du score CGI-S (Clinical Global Impression-Severity), a ensuite été évaluée 4 semaines après les ajustements de la fréquence du traitement dans la phase d’optimisation / maintenance.
RÉSULTATS:
Parmi 580 répondeurs traités avec de l’esketamine hebdomadaire pendant les 4 premières semaines dans la phase d’optimisation / maintenance (par protocole), 26% ont continué de s’améliorer, 50% ont maintenu le bénéfice clinique et 24% ont empiré. Par la suite, lorsque la fréquence du traitement a pu être réduite d’une semaine à une semaine sur deux, 19% se sont encore améliorées, 49% ont maintenu le bénéfice et 32% ont empiré. Pour les patients qui ne sont plus en rémission après la réduction de la fréquence du traitement, une augmentation de fréquence (toutes les deux semaines à toutes les semaines) a entraîné: 47% d’amélioration, 43% sont restés inchangés et 10% ont empiré.
CONCLUSIONS:
Ces résultats soutiennent l’individualisation de la fréquence du traitement par pulvérisation nasale d’esketamine pour optimiser la réponse au traitement dans la pratique clinique quotidienne.

 

A New Rapid-Acting Antidepressant.

Krystal JH, Charney DS, Duman RS.

Cell. 2020 Apr 2;181(1):7. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.033.

La découverte des effets antidépresseurs incroyablement rapides et robustes de la kétamine pour le traitement des symptômes de dépression résistants aux antidépresseurs a conduit à de nouvelles perspectives sur la biologie des antidépresseurs et à l’approbation par la FDA (Food and Drug Administration, autorité des Etats-Unis pour l’autorisation d’utilisation à des fins médicales) ; son isomère S, l’esketamine, est le premier traitement vraiment nouveau de la dépression depuis plus de 60 ans.

 

 

Ketamine and nitrous oxide: The evolution of NMDA receptor antagonists as antidepressant agents.

Kalmoe MC, Janski AM, Zorumski CF, Nagele P, Palanca BJ, Conway CR.

J Neurol Sci. 2020 Mar 19;412:116778. doi: 10.1016/j.jns.2020.116778. [Epub ahead of print] Review.

Les antagonistes des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDAR), y compris la kétamine et le protoxyde d’azote, sont actuellement étudiés intensivement en tant qu’agents antidépresseurs à action rapide. La kétamine intraveineuse, un anesthésique dissociatif qui induit des effets complexes en aval via les NMDAR, réduit rapidement les symptômes dépressifs et suicidaires dans la dépression résistante au traitement (TRD), comme l’ont démontré plusieurs essais. Récemment, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé une version intranasale de l’énantiomère S de la kétamine (esketamine) pour le TRD. La Drug Enforcement Agency (DEA) des États-Unis classe la kétamine parmi les drogues classifiées de classe III (risque modéré à faible d’abus physique et psychologique). La FDA a mis en place un programme de gestion des risques (REMS) pour assurer le stockage, la manipulation, la distribution et la surveillance adéquats de l’esketamine intranasale afin de minimiser les possibilités de mésusage / abus. L’oxyde nitreux est un gaz incolore et inodore utilisé à des fins médicales depuis plus de 150 ans. Les mécanismes d’action de l’oxyde nitreux ne sont pas entièrement compris; cependant, il est connu pour agir comme un inhibiteur non compétitif des récepteurs du glutamate de type NMDA. Actuellement, l’oxyde nitreux est utilisé pour l’anesthésie générale par inhalation et l’analgésie pour les procédures courtes. Le protoxyde d’azote inhalé est également utilisé à des fins récréatives, principalement par les adolescents et les jeunes adultes, mais ne semble pas avoir un fort potentiel de dépendance. Contrairement à la kétamine, l’oxyde nitreux n’est pas une substance contrôlée et peut être acheté légalement sans ordonnance. Une récente étude croisée prospective en double insu a démontré que le protoxyde d’azote réduisait les symptômes dépressifs dans un groupe de patients TRD gravement malades. Bien qu’il s’agisse d’une étude initiale prometteuse, une investigation plus approfondie est nécessaire.

 

 

Real-world approach to managing dysgeusia following the use of esketamine nasal spray: a case report.

Bossaller NA, Shelton RC.

Ann Gen Psychiatry. 2020 Feb 26;19:13. doi: 10.1186/s12991-020-00262-x. eCollection 2020.

Contexte:
Les patients souffrant de dépression traités par pulvérisation nasale d’esketamine peuvent souvent présenter une dysgueusie (goût mauvais / métallique / amer) et des effets secondaires connexes tels que des nausées et des vomissements. Bien qu’un prétraitement avec des antiémétiques puisse atténuer ou prévenir les nausées et les vomissements, il peut ne pas traiter la dysgueusie. Des interventions alternatives pourraient aider à gérer les vomissements dus à la dysgueusie après l’administration de spray nasal à l’esketamine chez les patients qui sont concernés.
Présentation du cas:
Un homme de 40 ans s’est présenté aux urgences pour dépression et a commencé un traitement avec un antidépresseur oral. Après avoir donné son consentement éclairé pour participer à un essai clinique évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’esketamine pour les troubles dépressifs majeurs avec des idées suicidaires avec intention, il a reçu 84 mg de vaporisateur nasal d’esketamine deux fois par semaine pendant 4 semaines. Au cours des 2 premiers jours d’administration d’esketamine, le patient a signalé une dysgueusie de plusieurs heures et des vomissements intermittents d’une durée d’environ 20 min. Le patient a ensuite reçu une boisson en poudre aromatisée aux fruits (Crystal Light Fruit Punch ™) environ 25 minutes après l’administration du spray nasal pendant la période d’étude. L’utilisation d’une boisson aux fruits a entraîné une amélioration notable de la dysgueusie et des vomissements associés, le délai de résolution étant survenu dans les 30 minutes suivant le signalement de l’événement indésirable.
Conclusions:
Un mélange de boisson en poudre à saveur fruitée, pris peu de temps après l’administration de vaporisateur nasal d’esketamine, peut rapidement gérer et prévenir les vomissements dus à la dysgueusie.

 

 

Development of the Ketamine Side Effect Tool (KSET).

Short B, Dong V, Gálvez V, Vulovic V, Martin D, Bayes AJ, Zarate CA, Murrough JW, McLoughlin DM, Riva-Posse P, Schoevers R, Fraguas R, Glue P, Fam J, McShane R, Loo CK.

J Affect Disord. 2020 Jan 25;266:615-620. doi: 10.1016/j.jad.2020.01.120. [Epub ahead of print]

CONTEXTE:
À l’heure actuelle, il n’existe aucun outil d’évaluation systématique spécifique pour la surveillance et la notification des effets secondaires liés à la kétamine. Notre objectif était de développer un outil complet des effets secondaires de la kétamine (KSET) pour capturer les effets secondaires aigus et à long terme associés aux traitements répétés à la kétamine.
MÉTHODES:
En nous appuyant sur les données de la revue systématique et la recherche clinique, nous avons rédigé une liste des effets secondaires les plus fréquemment rapportés. La validation a été obtenue grâce aux commentaires de collaborateurs ayant une expertise en psychiatrie et anesthésie, au pilotage d’essais cliniques et à une technique Delphi modifiée impliquant dix experts internationaux.
RÉSULTATS:
La version finale se composait de quatre formulaires qui collectent des informations à des moments précis: dépistage, ligne de base, immédiatement après un traitement unique et suivi à plus long terme. Des instructions ont été élaborées pour guider les utilisateurs et promouvoir une utilisation cohérente.
LIMITES:
Une évaluation plus approfondie de la faisabilité, de la validité de la construction et de la fiabilité est requise et est prévue sur plusieurs sites internationaux.
CONCLUSIONS:
L’outil structuré d’effets secondaires de kétamine (KSET) a été développé, avec confirmation du contenu et de la validité apparente via un processus de consensus Delphi. Cet outil arrive à point nommé, étant donné le manque de données concernant l’innocuité, la tolérabilité et le potentiel d’abus de la kétamine à long terme, et sa récente adoption à l’échelle internationale comme traitement clinique de la dépression. Bien que basé sur des données d’études sur la dépression, le KSET a une applicabilité potentielle pour la kétamine (ou ses dérivés) utilisée dans d’autres troubles médicaux, y compris la douleur chronique. Nous recommandons son utilisation à la fois pour la recherche et les scénarios cliniques, y compris les registres de données.

 

 

An Update on Glutamatergic System in Suicidal Depression and on the role of Esketamine

De Berardis D, Tomasetti C, Pompili M, Serafini G, Vellante F, Fornaro M, Valchera A, Perna G, Volpe U, Martinotti G, Fraticelli S, Di Giannantonio M, Kim YK, Orsolini L.

Curr Top Med Chem. 2020 Jan 30. doi: 10.2174/1568026620666200131100316. [Epub ahead of print]

CONTEXTE:
Une recherche sur la physiopathologie des troubles de l’humeur a émis l’hypothèse d’anomalies dans la neurotransmission glutamatergique, en suggérant une enquête plus approfondie sur les modulateurs des récepteurs glutamatergiques du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM). L’eskétamine (ESK), un antagoniste des récepteurs NMDA capable de moduler la neurotransmission glutamatergique, a été récemment développée en tant que formulation intranasale pour la dépression résistante au traitement (TRD) et pour la réduction rapide de la symptomatologie dépressive, y compris les idées suicidaires chez les patients atteints de TDM à risque imminent de suicide.
OBJECTIF:
La présente étude vise à enquêter sur les résultats cliniques récents de la recherche sur le rôle du système glutamatergique et ESK dans le traitement de la dépression suicidaire dans MDD et TRD.
MÉTHODES:
Une revue systématique a été effectuée ici sur PubMed / Medline, Scopus et la base de données sur U.S.N.I.H. Essais cliniques (https://clinicaltrials.gov) et l’Agence Médicale Européenne (EMA) (https://clinicaltrialsregister.eu) depuis leur création jusqu’en octobre 2019.
RÉSULTATS:
La perfusion intraveineuse d’ESK provoquerait une activité antidépressive à action rapide et soutenue chez les patients réfractaires atteints de MDD et de TRD. Dans les études de phase II, l’ESK intranasale a démontré un début rapide et une efficacité persistante chez les patients atteints de TRD ainsi que chez les patients MDD à risque imminent de suicide. CONCLUSION:
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation de traitement accéléré et révolutionnaire à Janssen Pharmaceuticals®, Inc. pour l’ESK intranasale en 2013 pour la dépression résistante au traitement (TRD) et en 2016 pour le traitement du MDD avec un risque imminent de suicide . Cependant, d’autres études devraient être mises en œuvre pour étudier l’efficacité et l’innocuité à long terme de l’ESK intranasale.

 

 

Repurposing Potential of Ketamine: Opportunities and Challenges.

Gautam CS, Mahajan SS, Sharma J, Singh H, Singh J.

Indian J Psychol Med. 2020 Jan 6;42(1):22-29. doi: 10.4103/IJPSYM.IJPSYM_228_19. eCollection 2020 Jan-Feb. Review.

La kétamine est un antagoniste non compétitif du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) qui interagit également avec divers autres récepteurs qui expliquent sa myriade d’actions. Initialement approuvé comme anesthésique général, il est envisagé de le réutiliser pour de nombreuses autres indications telles que les troubles dépressifs, les idées suicidaires, les troubles liés à l’utilisation de substances, les troubles anxieux, les douleurs chroniques, l’état de mal épileptique réfractaire et les exacerbations de l’asthme bronchique. De nombreux essais sont en cours. Le spray nasal d’esketamine, un énantiomère S (+) de la kétamine, a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis (USFDA) pour la dépression résistante au traitement avec les antidépresseurs oraux. Cependant, il existe des inquiétudes quant à sa sécurité lors d’une utilisation à long terme, compte tenu de ses effets psychédéliques et de ses abus potentiels. Dans cette revue, nous discutons de la réutilisation de la kétamine pour une utilisation thérapeutique potentielle et des problèmes de sécurité liés à la kétamine et à l’esketamine.

 

 

Ketamine and esketamine for suicidal ideation: Recent progress and practical issues.

Bartoli F, Wlkinson ST.

Aust N Z J Psychiatry. 2020 Feb;54(2):206-207. doi: 10.1177/0004867419894064. Epub 2019 Dec 12. No abstract available.

Au cours de la dernière décennie, il y a eu un intérêt croissant pour la kétamine, un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate (NMDA), en tant qu’agent à action rapide pour le traitement de la dépression résistante  et des idées suicidaires. Malgré les résultats de différentes méta-analyses montrant les effets antidépresseurs et antisuicides de la kétamine, la qualité des preuves doit être soigneusement évaluée pour interpréter les résultats, tirer des conclusions et générer des recommandations appropriées. La méta-analyse de Witt et ses collègues (2019) a testé l’efficacité de la kétamine pour les idées suicidaires chez les adultes souffrant de troubles dépressifs ou bipolaires majeurs. Les auteurs ont estimé une réduction modérée des idées suicidaires 4 heures après la perfusion de kétamine, qui a persisté jusqu’à 72 heures. Cependant, la kétamine intraveineuse et l’eskétamine intranasale peuvent se comporter différemment en ce qui concerne les résultats à court et à long terme. À ce jour, aucun essai comparatif entre l’esketamine et la kétamine dans la dépression ou les idées suicidaires n’a été mené. Notamment, le seul essai basé sur l’esketamine inclus dans la méta-analyse de Witt et al. (2019), a estimé une amélioration significative des idées suicidaires à 4 heures, mais pas aux critères de Canuso et al., (2018). Les différents protocoles et traitements comparatifs utilisés dans chaque essai peuvent limiter les comparaisons strictes entre les essais.
L’esketamine intranasale (l’énantiomère S de la kétamine) a récemment été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) comme traitement d’appoint pour la dépression résistante au traitement. L’approbation de la FDA était basée sur les données de cinq essais cliniques de phase III, dont deux étaient positifs, dont deux ont raté de peu leurs mesures de résultats primaires et dont l’un est une étude ouverte à long terme. Le fabricant a récemment déposé une demande supplémentaire de nouveau médicament auprès de la FDA pour l’esketamine pour l’indication d’une réduction rapide des symptômes dépressifs chez les adultes ayant une idéation suicidaire active, à la suite de l’annonce des résultats positifs de deux essais cliniques de phase III (ASPIRE I [identifiant clinicaltrial.gov: NCT03039192] et ASPIRE II [identifiant clinicaltrial.gov: NCT03097133], comprenant respectivement 226 et 230 participants). En raison du calendrier de ces essais, ils n’ont pas pu être inclus dans la méta-analyse de Witt et al. (2019). Les résultats des deux essais ont révélé un effet significatif sur les scores de dépression à 24 heures, mais pas sur l’idée suicidaire. Il est important de noter que certains des essais inclus dans la méta-analyse de Witt et al. et les essais ASPIRE ont recruté activement des patients ayant des idées suicidaires, une circonstance clinique historiquement exclue des essais cliniques des antidépresseurs conventionnels.

Il reste plusieurs problèmes clés non résolus concernant l’utilisation clinique de la kétamine ou de l’esketamine dans le traitement des patients ayant des idées suicidaires. Aucune étude n’a jusqu’à présent étudié les effets du médicament sur les tentatives de suicide mortelles et non mortelles, même si des inquiétudes ont été exprimées concernant le nombre de décès par suicide dans les programmes de développement de l’esketamine, avec au moins un expert suggérant que cela pourrait être dû à une réaction de retrait  (Schatzberg, 2019). De plus, le traitement idéal en milieu de soins pour les patients ayant des idées suicidaires qui vont recevoir des antidépresseurs à action rapide n’est pas clair; la fourniture de kétamine ou d’esketamine dans les services des urgences peut entraîner un afflux de patients qui ne seraient pas adaptés au traitement. De plus, il est possible que la combinaison d’une dissipation rapide et d’un potentiel de rebond des idées suicidaires, si le traitement n’est pas poursuivi, puisse entraîner de mauvais résultats pour le patient. Enfin, des questions restent ouvertes quant à l’impact possible des comportements addictifs liés à la kétamine / esketamine et à la sécurité de l’exposition à long terme sur la fonction cognitive.

Bien que les effets secondaires dissociatifs soient généralement bien tolérés et de courte durée (60 à 90 minutes en général), ils posent des obstacles logistiques compte tenu de la durée de l’administration (environ 2 heures) et l’interdiction de conduire le même jour de traitement. Fait intéressant, les effets psychoactifs, en particulier ceux dissociatifs, peuvent partager des mécanismes neurobiologiques avec une réponse antidépressive et antisuicide attribuable à la kétamine, impliquant éventuellement une amélioration du fonctionnement glutamatergique.

Il a notamment été émis l’hypothèse que les effets de la kétamine sur la dépression et les idées suicidaires peuvent au moins partiellement se produire via des mécanismes procognitifs ciblant les circuits neuronaux impliqués dans la fonction exécutive et le traitement émotionnel cognitif (Lee et al., 2016). Néanmoins, les résultats sur la cognition sont controversés étant donné que, même si des doses faibles et uniques de perfusion de kétamine peuvent favoriser la fonction cognitive à court terme, l’utilisation à long terme de kétamine à des doses élevées et à des fréquences élevées pourrait entraîner des troubles cognitifs. Toutes ces considérations cliniques compliquent encore l’interprétation des mécanismes par lesquels la kétamine induit des effets antidépresseurs et antisuicides.

En bref, la kétamine semble une option thérapeutique prometteuse compte tenu des résultats sur son efficacité, mais la prudence dicte une approche prudente de sa mise en œuvre, en tenant compte des questions cliniques et pratiques qui se posent.

 

 

Ketamine for suicidal ideation in adults with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of treatment trials.

Witt K, Potts J, Hubers A, Grunebaum MF, Murrough JW, Loo C, Cipriani A, Hawton K.

Aust N Z J Psychiatry. 2020 Jan;54(1):29-45. doi: 10.1177/0004867419883341. Epub 2019 Nov 15.

Objectif:

La kétamine peut réduire les idées suicidaires dans la dépression résistante au traitement. Mais on ne sait pas à quelle vitesse cela se produit et combien de temps cela persiste. Nous Une revue systématique et une méta-analyse ont été entreprises pour déterminer l’efficacité à court et à long terme de la kétamine sur la suicidalité.
Méthode:

CENTRAL, EMBASE, Medline et PsycINFO ont été inventoriés  jusqu’au 12 décembre 2018. Des essais contrôlés randomisés de kétamine ou d’esketamine rapportant des données sur les idées suicidaires, l’automutilation, la tentative ou le suicide chez des adultes diagnostiqués avec un trouble psychiatrique ont été inclus. Deux examinateurs ont extrait les données indépendamment et la certitude des preuves a été évaluée à l’aide de l’outil d’évaluation, de développement et d’évaluation de la notation des recommandations. La différence moyenne normalisée a été utilisée pour les résultats continus.
Résultats:

Vingt-cinq rapports de 15 essais indépendants, avec un total de 572 participants diagnostiqués avec des troubles principalement affectifs, ont été inclus. Les preuves ont été jugées modérées à faibles. Dans la plupart des essais, la kétamine a été administrée à 0,5 mg / kg via une perfusion intraveineuse unique sur une période de 30 à 45 minutes. Un seul essai d’esketamine intranasale a été identifié. Quatre heures après la perfusion, le traitement par la kétamine a été associé à une réduction significative des scores d’idées suicidaires (différence moyenne normalisée = −0,51, intervalle de confiance à 95% = [−1,00, −0,03]), qui a persisté jusqu’à 72 heures après -infusion (points de temps entre 12 et 24 heures: différence moyenne normalisée = −0,63, intervalle de confiance à 95% = [−0,99, −0,26]; entre 24 et 72 heures: différence moyenne normalisée = −0,57, intervalle de confiance à 95% = [ −0,99, −0,14]), mais pas par la suite. Cependant, il y avait une hétérogénéité marquée des résultats. Dans un seul essai d’esketamine, des effets marginaux sur les idées suicidaires ont été observés. En termes de comportement suicidaire réel, il n’y avait aucune donnée sur les effets de la kétamine ou de l’esketamine.
Conclusion:

Une perfusion unique de kétamine peut avoir un effet bénéfique à court terme (jusqu’à 72 heures) sur les pensées suicidaires. Bien que la confirmation de ces résultats dans d’autres essais soit nécessaire, les auteurs suggèrent une utilisation possible de la kétamine pour traiter les comportements suicidaires.

 

 

Cardiac Safety of Esketamine Nasal Spray in Treatment-Resistant Depression: Results from the Clinical Development Program.

Doherty T, Wajs E, Melkote R, Miller J, Singh JB, Weber MA.

CNS Drugs. 2020 Mar;34(3):299-310. doi: 10.1007/s40263-020-00699-4.

CONTEXTE:
Une formulation intranasale d’esketamine, associée à un antidépresseur oral, est approuvée aux États-Unis et dans l’Union européenne pour les adultes souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). Des effets transitoires de stimulation cardiovasculaire ont été signalés avec la kétamine.
MÉTHODES:
Les effets cardiovasculaires du spray nasal à l’esketamine, associés à un antidépresseur oral, ont été évalués chez 1708 adultes traités par esketamine avec TRD dans six essais (cinq en double aveugle contrôlés par placebo (486 patients traités par placebo); un en ouvert). Les patients présentant une maladie cardiovasculaire établie, y compris une hypertension non contrôlée (> 140 /> 90 mmHg), des antécédents de crise hypertensive ou des anomalies d’électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatives, ont été exclus du recrutement. Les effets sur la repolarisation cardiaque ont été évalués dans une étude d’intervalle QT (QTc) approfondie, randomisée, contrôlée de façon active et randomisée. Pour les événements indésirables, l’odds ratio (OR) [intervalle de confiance à 95%] pour l’eskétamine / antidépresseur versus placebo / antidépresseur a été calculé.
RÉSULTATS:
Des événements indésirables liés à une augmentation de la PA ont été rapportés chez 12,8% de tous les patients traités par esketamine (dans les essais en double aveugle: esketamine / antidépresseur 11,6% vs placebo / antidépresseur 3,9%; OR 3,2 [1,9-5,8]). Parmi les patients sans antécédents d’hypertension, un nouveau médicament antihypertenseur a été initié par 2,1% (6/280) des patients du groupe esketamine / antidépresseur contre 1,2% (2/171) des patients du groupe placebo / antidépresseur. Des événements indésirables liés à une fréquence cardiaque anormale ont été signalés chez 3,0% de tous les patients traités par l’esketamine (dans les essais en double aveugle: 1,6% contre 0,8%; OR 1,9 [0,5-8,6]). Dans l’ensemble, trois événements indésirables cardiovasculaires liés à l’augmentation de la PA ont été signalés comme graves, et un événement fatal a été considéré comme non lié (insuffisance cardiaque aiguë). Les augmentations de la PA ont atteint la valeur maximale après le dosage dans les ~ 40 minutes suivant l’administration de l’esketamine et sont revenues à la plage de prédose après environ 1,5 h après le dosage. Dans toutes les études, moins de 2% des patients ont arrêté l’esketamine en raison d’événements indésirables d’augmentation de la PA et de tachycardie. Aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG n’a été observé. Les doses thérapeutiques et suprathérapeutiques d’esketamine n’ont pas prolongé l’intervalle QTcF (QT corrigé par l’équation de Fridericia) (valeurs corrigées de référence de – 2,02 à 2,16 ms et – 3,51 à 4,89 ms, respectivement).
CONCLUSIONS:
Les élévations de la PA après l’administration d’esketamine sont généralement transitoires, asymptomatiques et non associées à de graves séquelles de sécurité cardiovasculaire. Une évaluation plus approfondie des résultats cardiovasculaires à long terme est justifiée.

 

 

Adjunctive intranasal esketamine for major depressive disorder: A systematic review of randomized double-blind controlled-placebo studies.

Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, Zheng W, Jiang WL, Sim K, Ungvari GS, Huang X, Huang XX, Ning YP, Xiang YT.

J Affect Disord. 2020 Mar 15;265:63-70. doi: 10.1016/j.jad.2020.01.002. Epub 2020 Jan 3. Review.

La différence moyenne standardisée (SMD), le rapport de risque (RR) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95% ont été calculés à l’aide de RevMan version 5.3.
RÉSULTATS:
Quatre ECR avec 7 bras actifs couvrant 708 patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) sous esketamine intranasale (n = 419) et placebo (n = 289) ont été inclus. Comparée au placebo, l’esketamine intranasale adjuvante était associée à une réponse significativement plus élevée (RR = 1,39, IC à 95%: 1,18 à 1,64, P <0,0001) et à une rémission (RR = 1,42, IC à 95%: 1,17 à 1,72, P = 0,0004) lors de l’évaluation du point final. L’esketamine intranasale a présenté une réponse supérieure à partir de 2 h (RR = 2,77, IC 95%: 1,62 à 4,76, P = 0,0002), atteignant un pic à 24 h (RR = 5,42, IC 95%: 1,38 à 21,20, P = 0,02 ), et d’une durée d’au moins 28 jours (RR = 1,36, IC 95%: 1,16 à 1,58, P = 0,0001). De même, l’esketamine intranasale avait une rémission significativement plus élevée commençant à 2 h (RR = 7,71, IC à 95%: 2,16 à 27,55, P = 0,002), atteignant un pic à 24 h (RR = 6,87, IC à 95%: 1,55 à 30,35, P = 0,01) et d’une durée de 28 jours (RR = 1,38, IC 95%: 1,11 à 1,72, P = 0,004). L’esketamine intranasale présentait un taux d’arrêt de traitement significativement plus élevé en raison d’une intolérance aux effets secondaires (RR = 3,50, IC à 95%: 1,38 à 8,86, P = 0,008).

CONCLUSION:
L’esketamine intranasale semble avoir un effet antidépresseur ultra-rapide pour TDM, d’une durée d’au moins 28 jours. L’effet thérapeutique à long terme et l’innocuité de l’esketamine intranasale doivent être examinés plus avant dans des ECR à grande échelle.

 

 

Esketamine as a treatment for paediatric depression: questions of safety and efficacy.

Zimmermann KS, Richardson R, Baker KD.

Lancet Psychiatry. 2020 Jan 14. pii: S2215-0366(19)30521-8. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30521-8. [Epub ahead of print] No abstract available.

La dépression et l’anxiété chez les adolescents représentent un problème de santé publique important et croissant. Malheureusement, les traitements traditionnels de la dépression et de l’anxiété qui sont efficaces chez les adultes ont de faibles taux de réussite dans les populations pédiatriques. Par conséquent, il existe un enthousiasme compréhensible pour les nouveaux traitements qui pourraient aider les jeunes aux prises avec des troubles affectifs. En mars 2019, l’esketamine a été approuvée en Europe pour la dépression résistante au traitement conventionnel chez les adultes, et des essais cliniques pour tester son efficacité chez les adolescents ont déjà commencé. Cependant, des recherches considérables dans le domaine de la schizophrénie suggèrent qu’une exposition répétée à des médicaments de type kétamine pendant le développement peut perturber de façon permanente le neurodéveloppement et avoir des conséquences cognitives et comportementales catastrophiques à long terme. Étant donné que l’un des principaux symptômes prépsychotiques de la schizophrénie à l’adolescence est la dépression, l’administration répétée d’esketamine en tant qu’antidépresseur pourrait représenter un risque profond pour au moins certains membres de cette population très vulnérable.
On pense que la kétamine exerce ses effets thérapeutiques en bloquant préférentiellement les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) sur les interneurones inhibiteurs, y compris ceux d’une population à croissance rapide exprimant la parvalbumine. Il est important de noter que l’exposition répétée à des antagonistes NMDAR tels que la kétamine pendant le développement dans les modèles animaux altère la maturation de la parvalbumine, réduit le nombre de neurones de parvalbumine dans le cortex préfrontal médian et provoque une production de cortex préfrontal désorganisé à l’âge adulte, imitant la pathologie de la schizophrénie.
Deux avantages fréquemment cités du traitement par esketamine pour la dépression sont qu’il agit rapidement, contrairement à de nombreux autres antidépresseurs, et qu’un traitement assez bref peut conférer des bénéfices raisonnablement durables. En effet, l’exposition à une posologie modeste à l’adolescence pourrait ne pas représenter un risque de dommage durable. Cependant, bien que certaines études cliniques aient limité la période d’intervention à deux fois par semaine pendant un mois, les directives de la Food and Drug Administration des États-Unis pour l’entretien à long terme recommandent de poursuivre les traitements hebdomadaires ou bimensuels après la période initiale d’intervention, et des études axées sur la poursuite du traitement ont effectué cette phase d’entretien sur 16 à 48 semaines.
Notamment, dans les modèles animaux, les doses de kétamine utilisées pour induire des symptômes dissociatifs de type schizophrénie et perturber le développement de la parvalbumine sont similaires aux doses utilisées pour induire des effets de type antidépresseur,  et semblent conduire à des résultats comportementaux et physiologiques similaires (c.-à-d. , déficits de mémoire aigus, troubles moteurs et dissociation) aux doses d’antidépresseurs administrées par voie intranasale chez l’homme. Par conséquent, bien qu’il soit possible que les schémas posologiques standards d’esketamine soient suffisamment conservateurs pour préserver les processus neurodéveloppementaux normaux dans les populations pédiatriques, ils semblent étrangement similaires aux protocoles appliqués chez les jeunes animaux pour induire des dommages durables dans les modèles de schizophrénie. Il serait prudent de mener une recherche fondamentale ciblée pour examiner les effets à long terme du traitement thérapeutique à l’esketamine sur le développement du cerveau et de sélectionner de manière approfondie les candidats adolescents potentiels pour les facteurs de risque de schizophrénie avant de les soumettre aux essais cliniques sur l’esketamine.
Une autre question cruciale à considérer est de savoir si l’esketamine sera aussi efficace dans le traitement de la dépression pédiatrique que chez l’adulte. Certaines données précliniques suggèrent que des doses plus élevées de kétamine sont nécessaires pour obtenir des effets antidépresseurs chez les adolescents que chez les adultes. Cependant, la recherche animale a montré que l’administration répétée même de faibles doses d’antagonistes NMDAR est beaucoup plus susceptible d’induire des dommages cumulatifs chez l’adolescent en cours de maturation du cortex préfrontal que chez l’adulte. Les deux effets (c.-à-d. la résistance à la kétamine et la sensibilité physiologique à ses effets néfastes) pourraient être dus au fait que les interneurones de parvalbumine ne sont pas pleinement fonctionnels à l’adolescence et sont vulnérables jusqu’à ce qu’ils atteignent leur pleine inhibition. L’inhibition des interneurones parvalbumine pourrait donc avoir moins d’effet fonctionnel aigu sur les neurones pyramidaux plus tôt dans le développement (c’est-à-dire que sans inhibition de base, il ne peut y avoir aucune désinhibition pharmacologique), ce qui signifie que l’effet antidépresseur trouvé chez l’adulte pourrait être considérablement émoussé chez les adolescents. Cet effet antidépresseur potentiellement réduit présente la possibilité inquiétante que des doses plus élevées ou plus fréquentes puissent être appliquées chez les adolescents dans le but d’obtenir une efficacité antidépressive. Cependant, les interneurones de parvalbumine dépendent de l’entrée excitatrice pour une maturation normale, et le blocage répété des courants NMDA excitateurs peut entraver leur trajectoire de développement standard, conduisant à une altération de la fonction de la parvalbumine à l’âge adulte. Si tel est le cas, cela augmenterait considérablement le risque de dommages neurodéveloppementaux, ainsi que la possibilité de changements cognitifs et émotionnels négatifs à long terme.
Il est important de noter que toute exposition à la kétamine ou à l’esketamine pendant le développement ne soit pas nocive; en effet, la kétamine est la méthode préférée de sédation et d’analgésie en chirurgie pédiatrique depuis des décennies et son profil d’innocuité à cet effet a été étudié et documenté de manière exhaustive.

 

 

A rapid positive influence of S-ketamine on the anxiety of patients in palliative care: a retrospective pilot study.

Falk E, Schlieper D, van Caster P, Lutterbeck MJ, Schwartz J, Cordes J, Grau I, Kienbaum P, Neukirchen M.

BMC Palliat Care. 2020 Jan 3;19(1):1. doi: 10.1186/s12904-019-0499-1.

CONTEXTE:
Les patients en soins palliatifs ont besoin d’options pharmacologiques à action rapide pour la détresse psychologique. La kétamine, un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate, est connue pour avoir un début rapide d’action antidépressive et anxiolytique. Son énantiomère S (ou esketamine) est un analgésique utilisé comme traitement de routine pour la douleur réfractaire en perfusion intraveineuse (0,25 mg / kg sur 45 min). Cette étude examine si le traitement de la douleur par la S-kétamine a un impact positif sur la détresse psychologique causée par l’anxiété et la dépression dans les soins palliatifs.
MÉTHODES:
Les données de routine des patients d’une unité de soins palliatifs d’un hôpital de soins tertiaires ont été utilisées dans une analyse rétrospective après une approbation éthique positive. Huit patients, qui ont reçu un traitement analgésique S-kétamine, ont été comparés à un groupe témoin apparié selon le sexe et l’âge. L’analyse principale a été réalisée en utilisant la MANOVA mixte à trois voies suivie d’une ANOVA mixte à deux voies. Les variables cibles étaient les valeurs d’anxiété et de dépression dans l’inventaire état-anxiété-dépression STADI. Les variables prédictives étaient le temps de mesure avant (T1) et après (T2) l’application de S-kétamine et l’appartenance au groupe.
RÉSULTATS:
La comparaison du groupe S-kétamine (n = 8; 4 hommes, 4 femmes; âge moyen 52 ans) avec le groupe témoin (n = 8; 3 hommes, 5 femmes; âge moyen 55 ans) a révélé un effet multivarié significatif sur l’anxiété et la dépression F (1, 14) = 4,78; p = 0,046; r = 0,50. Les comparaisons univariées ont montré une réduction significative des scores d’anxiété de T1 à T2 dans le groupe S-kétamine par rapport au groupe témoin F (1, 14) = 10,14; p = 0,007; r = 0,65. En ce qui concerne la dépression, il n’y a pas eu de réduction significative de T1 à T2 dans la comparaison de groupe F (1, 14) = 1,60; p = 0,23; r = 0,32. Aucun effet durable sur la douleur n’a été trouvé.
CONCLUSIONS:
Les résultats montrent que la détresse psychologique des patients en soins palliatifs peut s’améliorer après une seule administration de S-kétamine, ce qui soulage principalement l’anxiété chez ces patients. Les limites de cette étude proviennent de la non-randomisation, de l’analyse rétrospective et de la faible taille de l’échantillon. Par conséquent, d’autres études prospectives et idéalement randomisées sont nécessaires.

 

 

The Efficacy and Safety of Esketamine for the Treatment-Resistant Depression in Older Adults: Comments on TRANSFORM-3 Trial Results.

Lavretsky H, Roose SP.

Am J Geriatr Psychiatry. 2020 Feb;28(2):142-144. doi: 10.1016/j.jagp.2019.10.009. Epub 2019 Oct 18. No abstract available.

La dépression résistante au traitement chez les personnes âgées (TRDOA) est fréquente, est associée à une morbidité et une mortalité accrues dans les affections médicales comorbides et, plus particulièrement, à un risque de suicide élevé. La dépression résistante au traitement (TRD) est généralement défini comme la non-réponse à au moins deux traitements antidépresseurs administré à une dose adéquate pendant une durée adéquate, c’est-à-dire au moins 6 semaines et de préférence plus longtemps. Entre 55% et 81% des personnes âgées souffrant de trouble dépressif majeur ne répondent pas bien à un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine-norépinéphrine. Il existe des études contrôlées qui soutiennent l’efficacité de l’aripiprazole ou du lithium chez les personnes âgées. Contrairement aux patients plus jeunes, cependant, chez qui il existe des stratégies fondées sur des preuves pour le TRD, le clinicien traitant TRDOA ne dispose toujours pas de résultats factuels qui établissent les avantages et les risques de différents paradigmes de traitement pour ce groupe à haut risque d’adultes âgés. L’étude OPTIMUM pour TRDOA, fournira des preuves du risque et des avantages de différentes stratégies d’augmentation ou de changement dans TRDOA. Ces résultats promettent au clinicien de nouvelles informations sur l’utilisation de l’aripiprazole et de l’augmentation du bupropion et de la monothérapie au bupropion ainsi que de l’augmentation du lithium ou du passage à la nortriptyline dans cette population de patients.
L’excitation suscitée par l’effet de la kétamine sur le TRD, en particulier les nouvelles études utilisant le spray nasal de kétamine plutôt que l’administration IV, peut influencer les stratégies de traitement actuelles pour les patients plus jeunes. L’eskétamine, l’énantiomère S du racémate de kétamine, a une affinité trois à quatre fois plus élevée pour les récepteurs N-méthyl-D-aspartate que l’énantiomère R. Comme d’habitude dans le cas d’un nouveau médicament, les données sur l’esketamine chez les patients âgés sont très limitées. Une étude contrôlé randomisée sur 74 patients de plus de 65 ans, a été rapportée. Les patients devaient présenter des non-réponses à ≥2 antidépresseurs dans l’épisode actuel de dépression. L’étude visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité du spray nasal à base d’esketamine plus un antidépresseur nouvellement initié (esketamine / antidépresseur) par rapport au placebo plus un antidépresseur nouvellement initié (placebo / antidépresseur) dans un essai de 4 semaines.
L’analyse de l’efficacité primaire n’a pas montré de différence de traitement statistiquement significative entre eskétamine / antidépresseur et placebo / antidépresseur (test combiné pondéré p bilatéral p = 0,059). Des analyses supplémentaires, y compris les taux de rémission et de réponse, ont toutes suggéré de plus grandes améliorations chez les patients traités par esketamine / antidépresseur. Des analyses a priori en sous-groupes, de l’âge et de l’âge d’apparition, ont révélé une plus grande amélioration de la dépression sous esketamine / antidépresseur chez : 1) les participants âgés de 65 à 74 ans par rapport à ceux ≥ 75 ans et 2) chez ceux avec un début de dépression <55 ans l’âge par rapport à ceux souffrant d’une dépression d’apparition tardive, une posologie plus faible en raison de la sensibilité de l’âge aux effets secondaires peut avoir eu un impact sur les résultats d’efficacité car la dose initiale de 28 mg n’a même pas été incluse dans les essais d’esketamine chez des patients plus jeunes. Les données pharmacocinétiques obtenues au cours de cette étude ont cependant montré que les concentrations d’esketamine chez les patients ≥ 65 ans (y compris ceux ≥ 75 ans) étaient comparables à ceux des patients plus jeunes. Bien qu’aucun événement indésirable grave n’ait été observé dans l’étude, il est évident qu’aucune conclusion sur la sécurité ne peut être tirée d’un nombre aussi limité de patients.
Les auteurs reconnaissent les limites évidentes de ce bref essai de traitement et l’étude soulève peut-être plus de questions qu’elle n’apporte de réponses. Compte tenu de la nécessité de traitements pour le TRDOA et du rôle potentiel de l’esketamine, de futures études sont nécessaires pour déterminer si l’esketamine est efficace dans le TRDOA et, dans l’affirmative, la dose optimale d’induction / d’optimisation / d’entretien et la durée du traitement. Ces études futures devraient également évaluer d’autres résultats fonctionnels (par exemple, les fonctions cognitives et physiques) qui sont nécessaires dans les études sur la dépression de la fin de la vie, car différents sous-types cliniques de la dépression gériatrique (par exemple, la dépression vasculaire, les troubles cognitifs légers) peuvent avoir une réponse différentielle à l’esketamine. La disponibilité d’une préparation intranasale rend le traitement à la kétamine plus faisable mais il reste d’importantes questions sans réponse concernant son efficacité, sa sécurité et sa faisabilité dans le TRDOA, en particulier avec une utilisation à long terme.
Une fois l’efficacité et l’innocuité relative de l’esketamine établies, il faudra établir une feuille de route factuelle pour le traitement. Il y a beaucoup de travail à faire, mais la bonne nouvelle est que des études sont en cours et, espérons-le, de nouvelles études sur l’esketamine seront lancées qui fourniront au clinicien les informations nécessaires pour modifier la trajectoire délétère associée à cette population à haut risque et difficile à traiter.

 

 

Esketamine Nasal Spray Effective in Treatment-Resistant Depression.

Slomski A.

JAMA. 2019 Jul 23;322(4):296. doi: 10.1001/jama.2019.10368. No abstract available.

Les 277 adultes souffrant de dépression modérée à sévère, qui n’avaient pas répondu à au moins 2 antidépresseurs avant l’étude, ont été randomisés dans 1 des 2 groupes. Les patients d’un groupe sont passés de leur antidépresseur actuel à de l’esketamine en vaporisateur nasal (56 ou 84 mg deux fois par semaine) plus un antidépresseur nouvellement instauré (duloxétine, escitalopram, sertraline ou venlafaxine à libération prolongée). Les patients de l’autre groupe sont passés de leur traitement actuel à un vaporisateur nasal placebo et à un nouvel antidépresseur.

Au jour 28, le groupe esketamine a connu une amélioration significativement plus importante de la gravité de la crise que le groupe de comparaison. Des améliorations cliniquement significatives ont été observées dans le groupe esketamine 24 heures après une dose unique. Dans le groupe esketamine, 7% ont abandonné le médicament à l’étude en raison d’événements indésirables, contre 0,9% dans le groupe de comparaison. Les événements indésirables liés à l’esketamine, y compris les nausées, la dissociation, les vertiges et les étourdissements, ont généralement disparu en une heure et demie après la prise.

 

 

Esketamine for Treatment-Resistant Depression – First FDA-Approved Antidepressant in a New Class.

Kim J, Farchione T, Potter A, Chen Q, Temple R.

N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):1-4. doi: 10.1056/NEJMp1903305. Epub 2019 May 22. No abstract available.

Le traitement du trouble dépressif majeur reste un défi important dans le monde. Le trouble altère la productivité, le fonctionnement social et santé publique, réduisant l’espérance de vie et accaparant des ressources conséquentes des services sanitaires. Bien qu’il existe de nombreux traitements, au moins un tiers des patients ne répondent pas après au moins deux essais de médicaments antidépresseurs et sont considérés comme souffrant d’une dépression résistante au traitement. Ces patients présentent un risque accru de suicide par rapport à la population générale et aux patients atteints d’un trouble dépressif majeur non résistant; au moins un tiers d’entre eux tentent de se suicider. La Food and Drug Administration des Etats-Unis (FDA) n’a approuvé qu’un seul médicament pour la dépression résistante au traitement: une combinaison à dose fixe d’olanzapine et de fluoxétine. La plupart des antidépresseurs prennent plusieurs semaines pour commencer à fonctionner. Des médicaments sûrs et efficaces supplémentaires pour la dépression, en particulier ceux avec un début d’action plus rapide, sont nécessaires. La FDA a récemment approuvé l’énantiomère S de la kétamine, l’esketamine, un médicament à action rapide qui s’est révélé efficace chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement. La kétamine, un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate de type N-méthyl-d-aspartate (NMDA), a été approuvée en 1970 comme anesthésique. La kétamine a par la suite acquis une notoriété en tant que drogue d’abus en raison de ses effets dissociatifs. Par la suite, les chercheurs ont présenté des preuves préliminaires suggérant que la kétamine a des effets antidépresseurs rapides (en quelques heures) une propriété attrayante, étant donné le besoin pour un soulagement urgent des crises dépressives et suicidaires et une restauration plus rapide du fonctionnement social et professionnel. Plus les épisodes dépressifs sont longs, plus les charges et les coûts pour les patients, les familles et le système de santé sont lourds. L’efficacité et la sécurité de l’esketamine dans la dépression résistante au traitement ont été évaluées dans trois études de groupe parallèle contrôlées contre placebo de 4 semaines (études 3001 et 3002 chez les adultes de 18 à 65 ans; étude 3005 chez les patients 65 ans ou plus) et une étude de sevrage randomisée à plus long terme (étude 3003). La sécurité à long terme a également été évaluée dans une étude de sécurité en ouvert de 12 mois (étude 3004). En raison de la gravité de la dépression résistante au traitement et du besoin éthique que les patients reçoivent un traitement potentiellement efficace, tous les patients des études de 4 semaines ont commencé un nouvel antidépresseur oral au moment de la randomisation, qui a été maintenue tout au long des études. La gravité de la dépression a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery – Åsberg (MADRS; les scores varient de 0 à 60). L’étude 3002, dans laquelle des patients ont été assignés au hasard pour recevoir un placebo ou de l’esketamine (56 mg ou 84 mg, à la discrétion de l’investigateur, administré par voie intranasale deux fois par semaine), a montré un effet statistiquement significatif de l’esketanine par rapport au placebo sur la variation du score MADRS de la ligne de base au jour 28. De plus, l’effet du traitement était apparent au jour 2 (moment de la première évaluation), un début inhabituellement rapide. Dans l’étude 3003, des patients souffrant de dépression résistante au traitement qui avaient eu une réponse après au moins 16 semaines de traitement à l’esketamine ont été assignées au hasard pour continuer à recevoir de l’eskétamine intranasale (56 mg ou 84 mg par semaine ou toutes les deux semaines selon la réponse clinique) ou passer au placebo intra-nasal, tous les patients continuant de recevoir un antidépresseur oral. L’étude a réparti séparément au hasard les patients qui avaient une rémission (comme indiqué par les scores MADRS ≤12) et ceux qui avaient une réponse (ceux avec des réductions MADRS de 50% ou plus par rapport à la ligne de base mais qui ne répondaient pas aux critères de rémission). Dans ces deux groupes, le temps de rechute dépressive était significativement plus long chez les patients qui ont poursuivi le traitement à l’esketamine que chez les patients qui sont passés au placebo. L’étude fournit des preuves importantes que l’esketamine est efficace au-delà d’un mois chez les patients qui ont une réponse initiale. Les participants ont été traités pendant au moins 16 semaines, avec un suivi médical de 3 mois et un suivi maximal de plus de 20 mois. Pour les antidépresseurs, la FDA a généralement exigé deux études positives, à court terme, adéquates et bien contrôlées pour répondre à la norme réglementaire relative aux «preuves substantielles d’efficacité». Les études de sevrage randomisées sont généralement conduites après l’approbation pour étayer les indications supplémentaires du traitement d’entretien de la dépression. Pour l’eskétamine, la FDA a demandé une étude de sevrage aléatoire avant la présentation de la nouvelle demande d’agrément, pour répondre aux questions cruciales sur la durée de l’effet et déterminer l’intervalle d’entretien-dose approprié (c’est-à-dire hebdomadaire ou toutes les deux semaines). Ces questions étaient particulièrement importantes étant donné le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’esketamine (avec des effets rapides mais aussi un métabolisme rapide) et le potentiel inconnu de perte d’effet lors d’une utilisation à long terme. Ensemble, les études 3002 et 3003 soutiennent l’efficacité de l’esketamine, la durabilité de l’effet et l’innocuité. Deux études à court terme, l’étude 3001 et l’étude 3005, n’ont pas démontré d’effet thérapeutique statistiquement significatif. Dans l’étude 3001, deux doses fixes d’esketamine (56 mg et 84 mg) ont été comparées. La dose plus élevée n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur le traitement par rapport au placebo. L’effet de la dose plus faible, bien que nominalement significatif, n’a pas pu être formellement évalué en raison d’une séquence de test prédéfinie qui a nécessité un arrêt après l’échec de la dose plus élevée. Le moment de l’effet du traitement pour les deux groupes d’esketanine était similaire à celui trouvé dans l’étude 3002, avec un début de réponse apparent au jour 2. Bien que l’étude 3005 (patients de 65 ans ou plus) n’ait montré aucun effet significatif, à la FDA, nous étions rassurés que l’étude 3002 ne fournissait aucune preuve d’un effet du traitement décroissant avec l’âge. D’après notre expérience, environ 50% des essais contrôlés randomisés à court terme portant sur des antidépresseurs approuvés peuvent encore ne pas montrer d’effet statistiquement significatif. Pour l’eskétamine, l’essai à court terme positif et l’essai de retrait randomisé positif ont fourni des preuves substantielles de l’efficacité. Une préoccupation majeure en matière de sécurité est le potentiel d’abus d’eskétamine. Les personnes qui prennent de l’esketamine peuvent ressentir une dissociation et une sédation immédiates et intenses, ce qui pourrait contribuer à l’abus. L’esketamine augmente également de façon transitoire la pression artérielle, avec des augmentations de plus de 40 mm Hg. Cet effet culmine environ 40 minutes après l’administration. Les prescripteurs devront surveiller la tension artérielle des patients pendant au moins 2 heures après l’administration. Équilibrer ces risques potentiels avec les avantages d’un médicament efficace contre une maladie grave qui a un besoin non satisfait substantiel, a conduit finalement l’esketamine à être approuvée par la FDA avec une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS). Le REMS a pour objectif d’atténuer le risque d’effets indésirables graves résultant de la sédation, de la dissociation, de l’abus et de la mauvaise utilisation, tout en donnant accès à ce traitement efficace contre la dépression résistante au traitement. L’eskétamine ne sera dispensée et administrée aux patients que dans un établissement de santé sous surveillance médicale où ils pourront être surveillés pour les effets indésirables pendant au moins 2 heures; les pharmacies qui distribuent de l’esketamine doivent veiller à ce que le médicament soit distribué uniquement aux cliniques et aux hôpitaux certifiés dans le REMS. En exigeant un REMS comme condition d’approbation, les responsables de la FDA étaient conscients de l’impact possible sur l’accès des patients au traitement. Nous avons participé à  la réunion conjointe du comité consultatif des médicaments psychopharmacologiques de la FDA et du comité consultatif sur la sécurité des médicaments et la gestion des risques. Bien qu’une majorité claire du comité ait fortement soutenu l’approbation de l’esketamine, ils ont noté que les patients souffrant de dépression résistante au traitement dans les zones mal desservies pourraient avoir à parcourir de longues distances pour la recevoir, ce qui pourrait affecter l’accès et l’adhérence. Une expérience post-commercialisation supplémentaire et des études supplémentaires sur l’esketamine, y compris l’évaluation d’intervalles de dosage plus longs, peuvent conduire à de nouvelles approches qui améliorent l’accès. Nous avons également pris en compte la perspective du patient lors de la décision d’approbation. Nous avons examiné les données des mesures des résultats fonctionnels dans les essais cliniques et les commentaires des groupes de défense des patients et des témoignages individuels. Finalement, les études fournissent des preuves d’une efficacité cliniquement significative lorsque l’esketamine est utilisée en association avec un antidépresseur oral nouvellement instauré. Avec la mise en œuvre d’un REMS pour garantir une utilisation sûre et minimiser les abus potentiels, le rapport bénéfice / risque est favorable et le médicament représente un ajout important aux options de traitement pour les patients souffrant de dépression résistante au traitement.

 

Comment on a Word to the Wise About Intranasal Esketamine.

Drevets WC, Singh JB, Hough D, Daly EJ, Popova V, Manji H.

Am J Psychiatry. 2019 Oct 1;176(10):856-857. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19070688. No abstract available.

Nous lisons avec intérêt le commentaire publié dans le numéro de juin 2019 de  l’American  Journal of Psychiatry, Des questions pertinentes sont soulevées au sujet de l’efficacité, de la sécurité et du mécanisme de l’esketamine et fournissons ici des éclaircissements sur ces questions cliniquement importantes.
Il est fait remarquer que la taille de l’effet antidépresseur de 0,30 était modeste et il est  demandé si l’efficacité était démontrée. Un point crucial dans l’interprétation de cette taille d’effet est que le spray nasal placebo (solution saline) n’a pas été administré seul mais en combinaison avec un antidépresseur oral nouvellement initié, sélectionné pour chaque participant comme n’ayant pas échoué auparavant pour le participant. L’utilisation d’un bras de contrôle actif a probablement diminué la différence d’amélioration entre le bras expérimental et le bras de contrôle, car les patients du bras de contrôle peuvent avoir bénéficié du nouvel antidépresseur et chaque patient savait qu’il recevrait un traitement actif, augmentant ainsi l’espérance d’amélioration (effet placebo). Cet élément de conception peut expliquer en partie pourquoi la taille de l’effet était plus petite que celle observée dans l’essai de phase II, dans lequel le spray nasal d’esketamine a été comparé au spray nasal placebo en ajoutant chacun à un antidépresseur oral précédemment échoué. Cette étude constitue ainsi le premier essai en tête-à-tête dans lequel un nouvel antidépresseur s’est avéré significativement plus efficace qu’un antidépresseur conventionnel nouvellement ajouté. La différence moyenne entre les groupes de 4,0 sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg au point final (jour 28) est cliniquement significative et dépasse celle rapportée pour la plupart des monothérapies antidépressives ou des traitements adjuvants pour le trouble dépressif majeur précédemment approuvés. Les taux de rémission et de réponse parmi les patients traités à l’esketamine et le nombre nécessaire à traiter, par rapport à un nouvel antidépresseur, sont parmi les plus favorables rapportés dans la littérature psychiatrique.
En ce qui concerne le maintien des avantages, il est demandé si les patients souffrant de dépression résistante au traitement obtiendraient un bénéfice thérapeutique complet en utilisant l’esketamine à une fréquence plus basse sur un intervalle de temps plus court, et il est remis en question la justification du régime d’entretien décrit dans la notice. («Administration deux fois par semaine pendant 4 semaines, une fois par semaine pendant 4 semaines, puis, au-delà de 8 semaines, une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines»). Le présent l’essai n’a testé que les 4 premières semaines de ce régime, et des périodes de traitement plus courtes n’ont pas été testées. La relation entre la durée du traitement et la persistance du bénéfice de l’esketamine semble cohérente avec les données rapportées pour d’autres antidépresseurs. Ainsi, Janssen a développé un régime qui pourrait maintenir l’effet antidépresseur de l’esketamine chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement après une période «d’induction» de 4 semaines  et une phase «d’optimisation-maintenance» ultérieure dans laquelle la fréquence du traitement a été réduite et individualisée à travers 12 semaines supplémentaires. La persistance de la réponse antidépressive produite par ce régime a été testée en utilisant un schéma de retrait randomisé dans lequel l’efficacité de maintenir l’esketamine dosée par intermittence plus un antidépresseur oral nouvellement initié a été comparée à celle de maintenir l’antidépresseur oral plus le spray nasal placebo. Le taux de rechute était significativement plus faible pour les patients assignés au hasard pour continuer l’esketamine plus un antidépresseur oral nouvellement lancé.
Se référant à l’étude de sevrage randomisé, il est observé que les patients assignés au hasard pour passer de l’esketamine plus un antidépresseur oral nouvellement initié à l’antidépresseur oral plus le spray nasal placebo ont montré une rechute dès 2 semaines, avec un taux qui a atteint 40% en 3 à 4 mois. Il est ajouté qu’il s’agissait d’un délai plus court que celui rapporté par les études d’arrêt des antidépresseurs oraux approuvés. Cependant, la différence dans la population des études est cruciale pour l’interprétation de ces résultats: les études d’arrêt des antidépresseurs précédemment approuvés ont recruté des patients de la population générale des troubles dépressifs majeurs, tandis que, pour l’esketamine, les patients étudiés souffraient de dépression résistante au traitement. Ainsi, les  résultats pour l’esketamine sont conformes aux taux de rechute observés dans l’étude des alternatives de traitement séquencé pour soulager la dépression (STAR ​​* D) aux niveaux 3 et 4, où les taux de rechute après la phase de traitement aigu de 12 à 14 semaines étaient de 64,6. % et 71,1% avec des temps moyens de rechute de 3,1 et 3,3 mois, respectivement, même pendant que les patients continuaient le même traitement auquel ils avaient répondu. Ainsi, chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement, les taux de rechute observés après un traitement par esketamine plus un antidépresseur oral nouvellement initié ont été remplacés par un traitement avec l’antidépresseur oral plus un spray nasal placebo ressemblent à ceux rapportés pendant le traitement d’entretien avec un antidépresseur oral seul.
Il est commenté que l’effet antidépresseur aigu de la kétamine (0,5 mg / kg i.v.) a été atténué par un prétraitement avec de la naltrexone par voie orale, un antagoniste des récepteurs opioïdes mu et kappa, et il est déclaré que ces résultats obtenus chez sept patients suggèrent que les effets antidépresseurs rapides et initiaux de l’esketamine peuvent dépendre, au moins en partie, de la libération d’opioïdes endogènes ou de la liaison directe aux récepteurs opioïdes mu. D’autres auteurs ont commenté la conception et l’interprétation de cette étude. Les expositions obtenues lors de l’administration d’esketamine dans la gamme de doses d’antidépresseurs sont trop faibles pour produire une activation directe des récepteurs opioïdes mu. Les valeurs constantes inhibitrices de la kétamine et de l’esketamine se liant aux récepteurs N-méthyl-D-aspartate (environ 1 mM et 0,5 mM, respectivement), et les valeurs constantes inhibitrices correspondantes pour le récepteur opioïde mu humain (42,1 mM et 28,6 mM , respectivement), reflètent une puissance beaucoup plus faible. En revanche, les niveaux non liés moyens estimés dans le cerveau sont d’environ 1 mM pour la kétamine lorsqu’elle est administrée à la dose d’antidépresseur de
1,5 mg / kg  et environ 0,4 mM pour l’esketamine (administrée à 84 mg de vaporisateur nasal) lorsqu’elle est calculée en utilisant la même méthode. Ces différences entre la concentration plasmatique maximale observée non liée au cerveau estimée et les valeurs constantes inhibitrices des récepteurs opioïdes mu rendent très peu probable que les effets agonistes des récepteurs opioïdes mu directs contribuent aux effets antidépresseurs de l’esketamine.
Il est  noté que la kétamine a montré un potentiel d’abus, qui est au moins en partie attribuable à sa propension à produire des effets dissociatifs. L’esketamine a également un potentiel d’abus, qui est traité par une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques consistant en une distribution contrôlée; certification requise pour les pharmacies et les établissements de soins de santé, y compris la formation des prestataires de soins de santé; et l’administration uniquement sous la supervision directe d’un fournisseur de soins de santé.
Enfin, il est demandé si les trois suicides qui se sont produits au cours du programme plus large de développement de l’esketamine suggèrent une réaction de retrait prolongée. Plus de 1 700 patients ont été traités à l’esketamine dans le cadre du programme de développement de Janssen, avec une exposition totale de 611 patients-années. La mort par suicide est toujours tragique, mais sa survenue dans le programme doit être interprétée dans le contexte d’une dépression résistante au traitement; les patients atteints de cette maladie potentiellement mortelle tentent de se suicider plus de deux fois plus souvent que la population souffrant d’un trouble dépressif majeur non résistant au traitement. Le taux d’achèvement du suicide dans le programme de développement de l’esketamine (0,49 pour 100 patients-années de traitement) est similaire au taux de base de 0,47 (IC à 95% 50,22–1,00) suicides achevés pour 100 patients-années chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement. De plus, après un examen approfondi par les médecins du site d’étude des trois cas, aucun n’a été considéré comme lié à l’esketamine.

 

 

More Thoughts on Intranasal Esketamine: Response to Drevets et al.

Schatzberg AF.

Am J Psychiatry. 2019 Oct 1;176(10):858-859. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19070688r. No abstract available.

Le concept utilisé dans le programme de développement de l’esketamine consistait à commencer l’un des antidépresseurs approuvés et à le combiner avec un placebo ou de l’esketamine. Drevets et coll. soutiennent que le fait que tous les patients prenaient un antidépresseur minimise l’effet attendu de l’esketamine par rapport au placebo. Cette justification suggère que nous constatons un fort effet médicamenteux sous-jacent de l’antidépresseur récemment lancé. Cependant, ils semblent minimiser ces effets dans l’étude de prévention des rechutes, où le passage au placebo était significativement inférieur à l’esketamine continue, de sorte que les taux de rechute étaient beaucoup plus élevés après le passage au placebo, Il faut s’inquiéter du fait que le maintien d’antidépresseurs connus chez les patients qui ont répondu au traitement antidépresseur plus esketamine ne peut pas empêcher la rechute lorsque le patient arrête son esketamine. Comme je l’ai noté dans mon commentaire, de nombreuses questions restent sans réponse. Que fait-on face à une rechute? Réintroduire l’esketamine? Renforcer la dose de l’antidépresseur? La taille de l’effet de l’étude était modeste (0,30), tandis que le nombre nécessaire de sujets était assez faible. Malheureusement, lors de l’étude de la kétamine ou de l’esketamine, il est difficile d’administrer réellement le composé à l’aveugle, et les patients n’ont pas été interrogés quant à savoir s’ils pensaient qu’ils prenaient un médicament ou un véhicule actif. Le fait d’avoir des répondeurs spectaculaires est caractéristique de la kétamine, bien que le taux de réponse ou de rémission dans un essai puisse ne pas être élevé. Un sous-groupe très réactif peut être dû à certaines personnes atteignant des concentrations sanguines et cérébrales élevées de kétamine qui pourraient atteindre le niveau où un effet antagoniste des récepteurs mu opiacés est engagé. Drevets et coll. soulignent que les concentrations de médicaments généralement atteintes avec la kétamine rendent peu probable le déclenchement d’un mu-agonisme suffisant pour expliquer une réponse antidépressive. Mais il est possible que dans ces répondeurs bien définis, des concentrations suffisamment élevées de kétamine et de ses énantiomères soient atteintes pour affecter le récepteur mu opiacé et générer des réponses rapides et spectaculaires. L’équipe d’enquête dispose-t-elle des données nécessaires pour clarifier ce problème? Ainsi, une mobilisation d’opioïdes endogènes pourrait encore jouer un rôle clé dans les effets antidépresseurs de la ketamine. Les suicides observés dans les études sur l’esketamine étaient particulièrement préoccupants. Bien que Drevets et coll.  tentent de nous rassurer sur le fait que cela devait être attendu de cohortes connues de patients dépressifs suivis dans le temps, je ne trouve pas cela rassurant. Les patients qui se sont suicidés n’étaient pas suicidaires au cours de l’étude et les suicides sont survenus 4 à 21 jours après la dernière dose d’esketamine. À mes yeux, cela semble suspect. Un groupe de recherche en collaboration auquel j’ai participé au fil des ans n’a pas observé de suicides dans des études à plus long terme sur des patients souffrant de dépression chronique. Seul le temps nous dira si mes préoccupations concernant ces suicides sont exagérées. Ce qui est important, cependant, c’est que la stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques pour l’esketamine comprend un suivi pendant plusieurs semaines après l’arrêt de l’esketamine pour répondre à ce problème potentiellement grave.

 

Suicide Has Many Faces, So Does Ketamine: a Narrative Review on Ketamine’s Antisuicidal Actions.

Lengvenyte A, Olié E, Courtet P.

Curr Psychiatry Rep. 2019 Dec 3;21(12):132. doi: 10.1007/s11920-019-1108-y. Review.

OBJET DE L’ETUDE:
Les comportements suicidaires représentent un défi pour le système médical et la santé publique, en partie en raison du manque actuel d’outils factuels, efficaces et rapides pour la gestion des crises suicidaires. La kétamine et son énantiomère esketamine ont suscité des espoirs concernant ce problème au cours des dernières années. Cependant, leur efficacité dans les comportements suicidaires et leurs mécanismes restent un sujet de débat.
CONSTATATIONS RÉCENTES:
Les doses sous-anesthésiques de kétamine diminuent rapidement, quoique de façon transitoire, les idées suicidaires, avec des effets qui apparaissent dans l’heure et persistent jusqu’à une semaine. Les preuves actuelles mettent en évidence divers mécanismes, non nécessairement exclusifs, de l’action antisuicide de la kétamine, notamment des effets sur la neuroplasticité, l’inflammation, le système de récompense et le traitement de la douleur. La kétamine diminue rapidement les idées suicidaires, mais il est difficile de savoir si elle conduit à des résultats cliniques significatifs au cours de la première semaine. De multiples mécanismes putatifs conduisent l’action anti-suicide de la kétamine. Les futures études devront montrer les résultats à long terme du traitement par la kétamine et élucider davantage ses mécanismes d’action.

 

 

Esketamine: A Novel Option for Treatment-Resistant Depression.

Bozymski KM, Crouse EL, Titus-Lay EN, Ott CA, Nofziger JL, Kirkwood CK.

Ann Pharmacother. 2019 Dec 4:1060028019892644. doi: 10.1177/1060028019892644. [Epub ahead of print]

Objectif: Examiner la pharmacologie, la pharmacocinétique, l’efficacité, la sécurité, les exigences d’utilisation et la place dans le traitement de l’esketamine pour la dépression résistante au traitement (TRD).

Sources de données: Une recherche PubMed complète (1966 à octobre 2019) a été menée. Des données supplémentaires ont été obtenues à partir des références d’articles identifiés, de sources gouvernementales, de l’étiquetage des produits du fabricant et de Clinicaltrials.gov. Sélection de l’étude et extraction des données: Tous les essais en anglais évaluant l’esketamine intranasale pour le TRD ont été inclus et discutés.

Synthèse des données: l’esketamine intranasale a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis, conjointement avec un antidépresseur oral, pour le traitement de la TRD chez l’adulte. Deux essais à court terme  ont révélé une réduction statistiquement significative du score de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg au jour 28 pour la dose fixe de 56 mg (-4,1; IC à 95% = -7,69 à -0,49; P = 0,027) et à dose flexible (-4,0; IC à 95% = -7,31 à -0,64; P = 0,02) ;  le bras à dose fixe de 84 mg (-3,2; IC à 95% = -6,88 à 0,45; P = 0,088) . Deux essais à long terme  ont suggéré le maintien de la réponse avec une utilisation continue. Les effets indésirables de l’esketamine comprennent des étourdissements, une dysgueusie, une somnolence, une dissociation des pensées, une augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle.

Pertinence pour les soins aux patients et la pratique clinique: bien qu’il fournisse un nouveau mécanisme antidépresseur et une nouvelle formulation pour le TRD, le rôle de l’esketamine dans le traitement sera probablement limité par les coûts, l’administration et les problèmes de détournement.

Conclusion: l’esketamine intranasale a réduit de manière significative les symptômes de dépression dans le TRD, mais avec des problèmes de tolérabilité.

 

 

Efficacy and safety of adjunctive therapy using esketamine or racemic ketamine for adult treatment-resistant depression: A randomized, double-blind, non-inferiority study.

Correia-Melo FS, Leal GC, Vieira F, Jesus-Nunes AP, Mello RP, Magnavita G, Caliman-Fontes AT, Echegaray MVF, Bandeira ID, Silva SS, Cavalcanti DE, Araújo-de-Freitas L, Sarin LM, Tuena MA, Nakahira C, Sampaio AS, Del-Porto JA, Turecki G, Loo C, Lacerda ALT, Quarantini LC.

J Affect Disord. 2020 Mar 1;264:527-534. doi: 10.1016/j.jad.2019.11.086. Epub 2019 Nov 14.

CONTEXTE:
La kétamine et ses énantiomères ont récemment été présentés comme l’une des options thérapeutiques les plus efficaces dans la dépression réfractaire. Cependant, la kétamine et l’esketamine n’ont pas été directement comparées. Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’esketamine par rapport à la kétamine chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD).
MÉTHODES:
Il s’agit d’un essai clinique randomisé, en double aveugle, à contrôle actif, bicentrique, de non-infériorité, avec deux groupes parallèles. Les participants ont été assignés au hasard à une perfusion intraveineuse unique de 40 minutes de kétamine 0,5 mg / kg ou d’ésketamine 0,25 mg / kg. Le principal résultat était la différence des taux de rémission pour la dépression 24 h après l’intervention en utilisant l’échelle de dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS), avec une marge de non-infériorité de 20%.
RÉSULTATS:
63 sujets ont été inclus et assignés au hasard (29 pour recevoir de la kétamine et 34 pour recevoir de l’esketamine). À 24 h, 24,1% des participants du groupe kétamine et 29,4% des participants du groupe esketamine ont présenté une rémission, avec une différence de 5,3% (95% CILB -13,6%), confirmant la non-infériorité. Les scores MADRS sont passés de 33 (SD 9,3) à 16,2 (SD 10,7) dans le groupe kétamine et de 33 (SD 5,3) à 17,5 (SD 12,2) dans le groupe esketamine, avec une différence de -5,27% (95% CILB, – 13.6). Les deux groupes ont présenté des effets secondaires bénins similaires.
CONCLUSIONS:
L’esketamine n’était pas inférieure à la kétamine pendant TRD 24 h après la perfusion. Les deux traitements étaient efficaces, sûrs et bien tolérés.

 

 

Ketamine for suicidal ideation in adults with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of treatment trials.

Witt K, Potts J, Hubers A, Grunebaum MF, Murrough JW, Loo C, Cipriani A, Hawton K.

Aust N Z J Psychiatry. 2020 Jan;54(1):29-45. doi: 10.1177/0004867419883341. Epub 2019 Nov 15.

 

 

Ketamine in the Treatment of Depressive Episodes.

Ritter P, Findeis H, Bauer M.

Pharmacopsychiatry. 2020 Mar;53(2):45-50. doi: 10.1055/a-0991-0582. Epub 2019 Aug 21.

Le traitement des épisodes dépressifs reste compliqué par la longue latence de l’efficacité des antidépresseurs, une réponse insuffisante et un risque élevé de suicide. La kétamine et l’esketamine ont été proposées comme substances à action rapide capables de surmonter ces obstacles. Depuis le premier essai contrôlé randomisé en 2000, de nombreuses études ont exploré l’efficacité antidépressive de la kétamine et de l’esketamine. Il a été clairement démontré qu’une seule perfusion exerce un effet antidépresseur et antisuicide significatif dans la dépression unipolaire et bipolaire. Quelques études suggèrent que la réponse aux antidépresseurs peut être améliorée et maintenue par une administration répétée. Bien que l’application intraveineuse ait été la plus courante, l’application sous-cutanée, intramusculaire et intranasale a également réussi. Il existe des preuves que la kétamine peut accélérer la réponse à la thérapie électroconvulsive sans améliorer le taux de réponse global. La position précise de la kétamine et de l’esketamine dans les algorithmes de traitement n’a pas encore été définie, et les problèmes liés à la toxicité potentielle doivent être résolus.

 

 

An update on ketamine and its two enantiomers as rapid-acting antidepressants.

Zhang K, Hashimoto K.

Expert Rev Neurother. 2019 Jan;19(1):83-92. doi: 10.1080/14737175.2019.1554434. Epub 2018 Dec 4.

Introduction: La dépression est l’une des maladies les plus invalidantes dans le monde. Environ un tiers des patients déprimés sont résistants au traitement aux antidépresseurs actuellement disponibles et il existe un décalage thérapeutique important de plusieurs semaines à plusieurs mois. Il existe un besoin clairement insatisfait de traitements à action rapide et plus efficaces. La (R, S) -kétamine, un vieux médicament anesthésiant, semble maintenant traverser une renaissance.

Domaines couverts: Cet article passe en revue la littérature récente décrivant les effets antidépresseurs de la kétamine et de son énantiomère (S) -kétamine chez les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) et de trouble bipolaire (BD). De plus, les auteurs discutent du potentiel thérapeutique de la (R) kétamine, un autre énantiomère de la (R, S) -kétamine et de la (S) -norkétamine.

Commentaire d’experts: Un certain nombre d’études cliniques ont démontré que la (R, S) -kétamine a une action antidépressive à action rapide et soutenue chez les patients résistants au traitement atteints de MDD, de BD et d’autres troubles psychiatriques. Aux États-Unis, l’utilisation de la kétamine pour les troubles de l’humeur s’avère bien avancée. Pendant ce temps, les données précliniques suggèrent que la (R) -kétamine peut exercer des effets antidépresseurs plus durables que la (S) -kétamine dans les modèles animaux de dépression, et la (R) -kétamine peut avoir des effets secondaires moins nuisibles que la (R, S) -kétamine et (S) -kétamine. De plus, la (S) -norkétamine présente des effets antidépresseurs rapides et soutenus, avec une puissance similaire à celle de la (S) -kétamine. Contrairement à la (S) -kétamine, la (S) -norkétamine ne provoque pas d’anomalies comportementales et biochimiques et pourrait également être plus sûre que la (S) -kétamine.

 

 

Esketamine is approved in Europe for treating resistant major depressive disorder.

Mahase E.

BMJ. 2019 Dec 20;367:l7069. doi: 10.1136/bmj.l7069. No abstract available.

Le spray nasal à l’esketamine a été approuvé par la Commission européenne (CE) en association avec un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline, pour les adultes vivant avec un trouble dépressif majeur résistant au traitement.
Le spray, vendu par Janssen (la branche pharmaceutique de Johnson and Johnson), sera mis à la disposition des patients atteints de la maladie s’ils n’ont pas répondu à au moins deux traitements différents avec des antidépresseurs.
La décision de la CE fait suite à l’approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis en mars.
L’Agence européenne des médicaments, qui a recommandé le traitement à la CE, a déclaré que des études avaient montré que le médicament, en combinaison, améliore les symptômes de la dépression majeure à long et à court terme.
Néanmoins, il a noté qu’il existe un risque que «les patients abusent de ce médicament ou en deviennent dépendants» et a déclaré qu’il ne devrait être disponible «que sur ordonnance spéciale et doit être pris sous la supervision directe d’un professionnel de la santé».
Rupert McShane, président du comité de l’électroconvulsivothérapie (ECT) et des traitements connexes au Royal College of Psychiatrists, a déclaré que la décision de la CE était un «pas dans la bonne direction», car l’esketamine pouvait donner de l’espoir aux patients qui n’avaient pas répondu aux médicaments conventionnels. Il ajoute : «nous restons préoccupés par la manière dont l’utilisation sera contrôlée pour prévenir les abus et nous sommes déçus que la licence européenne n’impose pas aux patients qui la prennent d’être inscrits sur un registre central qui permettrait de suivre les résultats à long terme. »

 

 

Ketamine for Treatment-Resistant Mood Disorders.

Park LT, Falodun TB, Zarate CA Jr.

Focus (Am Psychiatr Publ). 2019 Jan;17(1):8-12. doi: 10.1176/appi.focus.20180030. Epub 2019 Jan 7. Review.

Des preuves solides soutiennent les effets antidépresseurs rapides, bien que temporaires, d’une seule perfusion intraveineuse de kétamine pour le trouble dépressif majeur (TDM) résistant au traitement et la dépression bipolaire. Bien que la kétamine ait divers effets sur les neurotransmetteurs cérébraux, les théories actuelles ont impliqué des effets antagonistes du N-Méthyl-D-Aspartate au niveau de l’interneurone présynaptique dans la médiation de ses effets antidépresseurs. L’administration intraveineuse de kétamine pour la dépression résistante au traitement (TRD) est généralement sûre et bien tolérée lorsqu’elle est administrée par des professionnels qualifiés. Des perfusions intraveineuses répétées de kétamine en tant que traitement pour le TRD sont de plus en plus disponibles pour une utilisation clinique, bien que leur innocuité et leur efficacité ne soient pas bien caractérisées. L’administration intranasale de l’esketamine, l’énantiomère (S) de la kétamine racémique, a récemment terminé les essais multicentriques de phase 3; une décision de la Food and Drug Administration pour son utilisation dans TRD est attendue. On sait relativement peu de choses sur les effets secondaires à plus long terme de la kétamine pour le TRD. Des inquiétudes ont été soulevées concernant ses effets secondaires dissociatifs, le risque d’abus et les lésions neuronales excitotoxiques potentielles à des doses plus élevées et avec une utilisation répétée. Des directives de traitement sont nécessaires pour normaliser l’utilisation de la kétamine dans les troubles psychiatriques. La recherche sur la kétamine transforme notre compréhension de la physiopathologie des troubles de l’humeur et ouvre la voie au développement de nouvelles interventions à action rapide pour le TRD.

 

 

Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide: Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study.

Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, Alphs L, Lane R, Lim P, Pinter C, Hough D, Sanacora G, Manji H, Drevets WC.

Am J Psychiatry. 2018 Jul 1;175(7):620-630. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.17060720. Epub 2018 Apr 16.

Les auteurs ont comparé l’efficacité du traitement standard et de l’esketamine intranasale ou du placebo pour la réduction rapide des symptômes de dépression majeure, y compris la suicidalité, chez les personnes à risque de suicide imminent.
MÉTHODE:
Dans une étude de preuve de concept multicentrique en double aveugle, 68 participants ont été assignés au hasard pour recevoir de l’eskétamine (84 mg) ou un placebo deux fois par semaine pendant 4 semaines, en plus d’un traitement antidépresseur conventionnel. Le critère principal d’efficacité était le changement du score de la ligne de base à 4 heures après la dose initiale sur l’échelle de dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS). Le jugement global des cliniciens sur le risque de suicide (tiré de l’outil d’évaluation des idées et des comportements suicidaires) a également été évalué. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient ces mesures à 24 heures et le critère d’évaluation à double insu au jour 25.
RÉSULTATS:
Une amélioration significativement plus importante du score MADRS a été observée dans le groupe esketamine par rapport au groupe placebo à 4 heures (différence moyenne des moindres carrés = -5,3, SE = 2,10; ampleur de l’effet = 0,61) et à ∼24 heures (moyenne des moindres carrés différence = -7,2, SE = 2,85; taille de l’effet = 0,65), mais pas au jour 25 (différence moyenne des moindres carrés = -4,5, SE = 3,14; taille de l’effet = 0,35). Une amélioration significativement plus importante a également été observée dans le groupe esketamine sur le score des pensées suicidaires MADRS à 4 heures (taille d’effet = 0,67), mais pas à 24 heures (taille d’effet = 0,35) ou au jour 25 (taille d’effet = 0,29). Les réductions intergroupes du jugement global des cliniciens sur les scores de risque de suicide n’étaient statistiquement différentes à aucun moment. Les événements indésirables les plus courants chez les participants du groupe esketamine étaient les nausées, les étourdissements, la dissociation, le goût désagréable et les maux de tête.
CONCLUSIONS:
Ces résultats préliminaires indiquent que l’esketamine intranasale par rapport au placebo, administrée en plus d’un traitement standard de soins complet, peut entraîner une amélioration significativement rapide des symptômes dépressifs, y compris certaines mesures des idées suicidaires, chez les patients déprimés à risque imminent de suicide.

 

 

Should we stop using electroconvulsive therapy?

Read J, Cunliffe S, Jauhar S, McLoughlin DM.

BMJ. 2019 Jan 9;364:k5233. doi: 10.1136/bmj.k5233. No abstract available.

ARGUMENTS POUR :

La thérapie électroconvulsive (ECT) a été administrée pour la première fois en 1938. La première étude, en 1951, a montré que les personnes qui avaient eu une ECT s’en sortaient moins bien que celles qui n’en avaient pas. Aujourd’hui, des analyses bénéfices/ risques positives, et fondées sur des preuves, sont nécessaires pour les traitements. Les revues systématiques  n’identifient que 10 études comparant l’ECT au placebo pour la dépression (le placebo inclut une anesthésie générale mais pas de choc). La moitié n’a trouvé aucune différence. Les cinq autres ont constaté une remontée temporaire de l’humeur, mais uniquement pendant la période de traitement, et chez environ un tiers seulement des patients. Les nombreuses revues et méta-analyses affirmant que l’ECT fonctionne le font uniquement sur la base de ces gains temporaires trouvée dans seulement la moitié des études.

Perte de mémoire et lésions cérébrales

Les cellules cérébrales reçoivent des signaux électriques d’une fraction d’un volt. Les soumettre à 150 V cause inévitablement des dommages, similaires à des lésions cérébrales traumatiques. Les premiers examens post mortem ont conduit à l’article  «Brain Damaging Therapeutics», dans lequel l’homme qui a introduit l’ECT aux États-Unis a écrit: «Plus les dommages sont importants, plus probable est la rémission. » En 1974, le chef du département de la neuropsychologie de Stanford a écrit: « Je préfère avoir une petite lobotomie qu’une série d’ECT … Je sais à quoi ressemble le cerveau après une série de chocs. »

Des évaluations plus récentes de l’incidence des dommages persistants ou permanents à la mémoire vont de un sur huit à un peu plus de la moitié. Un examen des études demandant aux patients eux-mêmes a constaté une «perte de mémoire persistante ou permanente» dans 29% à 55% des cas.  Cette perte de mémoire pourrait être causée  par la dépression et non par l’ECT,  mais de nombreuses études montrent qu’elle est causée en fait par l’ECT et non par la dépression.

De nombreuses études ont révélé des taux de mortalité entre 10 et 100 fois supérieurs au chiffre revendiqué,  souvent répété,  d’un ou deux pour 100 000 traitements, principalement due à une insuffisance cardiovasculaire.

Incapacité par ECT :

L’un des auteurs était pédiatre avant d’avoir un ECT et a dit  avoir donné son consentement après avoir été informé que l’ECT était sûre; pourtant il a subi  une lésion cérébrale catastrophique. Ses mains tremblaient et son discours était brouillé. Cela a affecté sa mémoire et sa fonction exécutive, y compris sa capacité à utiliser l’argent, à reconnaître les visages, à lire et d’autres tâches de base. Par conséquent, son indépendance et sa capacité de travailler ont disparu pour toujours. Malgré le diagnostic d’un neuropsychologue de lésions cérébrales induites par l’ECT, les psychiatres ont rejeté sa plainte, lui refusant ainsi un soutien adéquat.

L’utilisation de l’ECT au Royaume-Uni continue de baisser : déjà 12 fois moins que dans la période de plus intense utilisation. En Angleterre, cependant, environ 40% des ECT se feraient toujours sans consentement. Il est à espérer que la disparition d’ECT sera accélérée par le règlement récent d’un recours collectif américain contre Somatics, un fabricant d’appareils ECT, après qu’un tribunal fédéral eut statué que l’affaire pouvait être jugée parce qu’il était ouvert à un jury raisonnable de conclure que Somatics n’avait pas averti les médecins des plaignants du risque de lésion cérébrale lié à ECT. Somatics a immédiatement publié une mise à jour réglementaire pour ajouter que certains patients peuvent subir des «lésions cérébrales permanentes ».

ARGUMENTS CONTRE :

L’ECT est toujours utilisé 80 ans plus tard, car les preuves montrent qu’elle est efficace pour la dépression résistante au traitement, qui est souvent grave et parfois mortelle, ainsi que pour la manie et la catatonie résistantes. L’ECT est approuvée pour ces indications par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) et dans les directives internationales. En Angleterre, 0,43 pour 10 000 habitants sont traités chaque année avec l’ECT et, dans le monde, environ un million de personnes ont recours à l’ECT ​​chaque année.

La revue systématique et les méta-analyses du UK ECT Review Group ont conclu qu’il était plus efficace que le placebo (simulation d’ECT) (taille d’effet −0,91) ou les antidépresseurs (taille d’effet −0,8) dans la dépression.

L’ECT est associée à des déficits de mémoire à court terme et de fonction exécutive par rapport aux performances avant l’ECT. Cependant, ceux-ci disparaissent en quelques semaines, et la plupart des gens ont une fonction considérablement améliorée par rapport à celle avant ECT. L’effet de l’ECT ​​sur la mémoire autobiographique rétrospective est moins clair et est compliqué par les effets délétères de la dépression elle-même. De récents essais cliniques se sont concentrés sur la modification de l’ECT ​​pour minimiser les effets secondaires. Une impulsion brève (1,0 ms), une ECT unilatérale à haute dose est aussi efficace que le placement bitemporal des électrodes, avec moins d’effets secondaires cognitifs, y compris sur la mémoire autobiographique. Ces effets sont encore réduits en utilisant une ECT d’impulsion ultrabrêve (0,3 ms), bien que ses taux de rémission sont légèrement inférieurs.

La recherche préclinique et translationnelle s’est concentrée sur les mécanismes de la neuroplasticité moléculaires et cellulaires pour l’ECT ​, y compris des études d’imagerie structurelle montrant que l’ECT ​​augmente le volume hippocampique.

L’ECT est une procédure sûre qui implique une brève anesthésie et un relaxant musculaire et utilise une petite quantité d’énergie pour provoquer une crise contrôlée d’une durée d’environ 30 secondes. Cependant, le changement du placement des électrodes, de la dose de stimulus, de la largeur d’impulsion et de la fréquence du traitement peut minimiser les effets secondaires cognitifs ;  l’âge avancé, la gravité de la dépression de base et la psychose sont des prédicteurs d’une bonne réponse thérapeutique à l’ECT. La mortalité est faible (2,1 / 100 000).  Aucune preuve solide ne montre que l’ECT ​​provoque des lésions cérébrales au niveau cellulaire ou macroscopique. De grandes études de registre, par exemple, montrent que l’ECT ​​n’est pas associée au risque de démence ou d’AVC.

Les taux de rechute après ECT sont similaires à ceux de la dépression résistante traitée avec des antidépresseurs (37% après six mois) et sont fonction de la maladie, renforçant le besoin de continuer avec des antidépresseurs, ECT, ou les deux après l’amélioration initiale.

Objections idéologiques et émotives :

Parce que l’ECT ​​est un traitement basé sur des preuves, la question à se poser est: « Pourquoi y a-t-il des objections idéologiques, et parfois très émotives, à l’ECT? »  L’ECT peut servir de métaphore pour les préoccupations concernant la coercition, la répression, etc. en psychiatrie. Le film de 2008 de Clint Eastwood , Changeling,  en est un exemple. Commercialisé comme étant basée sur «une histoire vraie» de 1928, l’héroïne échappe à une punition par ‘ECT; pourtant, ECT n’a été inventé que 10 ans plus tard. Les caricatures perpétuent la stigmatisation autour de l’ECT ​​et peuvent contribuer à priver certains de nos patients les plus malades de l’un des traitements les plus efficaces.

 

 

Efficacy of Esketamine in the Treatment of Depression With Psychotic Features: A Case Series.

Ajub E, Lacerda ALT.

Biol Psychiatry. 2018 Jan 1;83(1):e15-e16. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.06.011. Epub 2017 Jun 19. No abstract available.

Plusieurs essais cliniques ont confirmé la kétamine comme un traitement très efficace pour la dépression résistante au traitement (TRD). Ces dernières années, il y a eu une tendance à la croissance rapide de la prescription de la kétamine pour traiter les patients atteints de TRD dans de nombreuses cliniques du monde entier. Étant donné que les effets de l’administration de kétamine ont été utilisés comme modèle de psychose et que les symptômes psychotiques sont fréquemment signalés comme des effets secondaires à des doses anesthésiques chez l’homme, la kétamine a été contre-indiquée pour traiter la dépression psychotique. Cependant, des données récentes se sont opposées à cette opinion. La kétamine à faible dose (0,5 mg / kg) perfusée sur 40 minutes est généralement bien tolérée, sans aucun signal de symptômes psychotiques sévères (paranoïa, hallucinations ou délires). De plus, l’intensité des symptômes psychotiques associés à l’administration de kétamine à faible dose ne semble pas différer entre les patients TRD avec et sans antécédents de psychose. Sur la base de ces connaissances et considérant que les patients n’avaient pas accès à la thérapie électroconvulsive, il a été décidé de traiter 4 patients souffrant de dépression sévère avec des caractéristiques psychotiques, après avoir discuté avec eux des risques et des avantages associés à ce traitement non conventionnel. L’eskétamine (0,5 mg / kg) a été administrée en perfusion intraveineuse sur 40 minutes (1 patient) ou sous-cutanée (3 patients).

Le premier patient était une femme souffrant de troubles dépressifs majeurs, diagnostiquée lors de sa première grossesse 10 ans plus tôt et dépendante à l’alcool. Elle était gravement déprimée, avec des délires et des hallucinations congruents à l’humeur, de l’anhédonie, des déficits cognitifs et des pensées obsessionnelles. Elle avait tenté de se suicider à deux reprises en prenant plusieurs comprimés de différents médicaments et prévoyait de se suicider sur un chemin de fer. Pendant la perfusion d’esketamine (0,5 mg / kg par voie intraveineuse sur 40 minutes), la patiente s’est plainte d’une légère dissociation, de nausées et vertiges. Deux heures après la perfusion, la patiente a signalé une rémission complète des effets secondaires et une nette amélioration des symptômes dépressifs et psychotiques. Vingt-quatre heures après la perfusion, la patiente  n’avait pas d’idéation suicidaire ni de symptômes psychotiques et avait une nette amélioration des symptômes dépressifs. Deux semaines plus tard, la patiente présentait de légers symptômes dépressifs mais aucune manifestation psychotique.

Le deuxième patient était une femme atteinte d’un trouble dépressif majeur. Elle a eu un épisode dépressif sévère avec symptômes psychotiques, perte d’intérêt, insomnie, humeur dépressive, anxiété intense, affect émoussé, hallucinations auditives, idées de référence et culpabilité inappropriée. Elle souffrait également d’un trouble d’anxiété sociale comorbide. Quelques minutes après l’administration d’esketamine (0,5 mg / kg), le patient présentait des symptômes dissociatifs intenses, qui ont disparu 2 heures plus tard. Vingt-quatre heures après la perfusion, les symptômes psychotiques et dépressifs avaient disparu. Le patient était exempt de symptômes psychotiques et dépressifs 4 semaines après la perfusion.

Le troisième patient était une femme présentant  un épisode dépressif bipolaire avec des caractéristiques mixtes et un abus d’alcool. Elle était gravement déprimée et dysphorique, avec des dépenses excessives, des idées suicidaires, planifiant de se suicider en se coupant les poignets, des hallucinations auditives avec des voix lui ordonnant de se suicider et faisant des commentaires dénigrants  à son sujet, des idées de référence et des déficits cognitifs. En raison du risque de suicide imminent, elle a été hospitalisée. Vingt-quatre heures après la perfusion d’esketamine (0,5 mg / kg), le patient a signalé une rémission complète de la suicidalité ainsi que des symptômes dépressifs et psychotiques. La patiente a été maintenue sur la même prescription et elle n’a montré aucune manifestation psychopathologique significative lors d’une évaluation de suivi de 2 semaines.

Nous avons également traité un quatrième patient, un homme atteint d’un trouble schizo-affectif, de type dépressif. Il était gravement déprimé et anhédonique, avec des déficiences fonctionnelles marquées, des déficits cognitifs, des sentiments d’inutilité, des idées de référence et des délires de persécution. Il avait été traité avec divers antidépresseurs en combinaison avec des antipsychotiques, montrant une réponse partielle. Trente minutes après l’administration d’esketamine (0,5 mg / kg), le patient s’est senti nauséeux, a vomi et a signalé des symptômes dissociatifs modérés, mais il n’y a pas eu d’aggravation des manifestations psychotiques. Vingt-quatre heures après la perfusion, le patient n’avait aucun changement significatif dans les symptômes dépressifs ou psychotiques. Après trois perfusions d’esketamine (une fois par semaine), le patient n’a montré aucune amélioration des symptômes dépressifs ou psychotiques.

Cette petite série de cas fournit des preuves de l’innocuité et de l’efficacité de l’esketamine pour le traitement de la TRD avec des caractéristiques psychotiques. À notre connaissance, il s’agit du premier rapport décrivant le traitement réussi du TRD avec symptômes psychotiques par l’esketamine administrée par voie sous-cutanée. La kétamine a été utilisée pour induire un modèle pharmacologique de psychose, car elle produit un syndrome composé de troubles de la pensée, d’anomalies perceptuelles, d’affaiblissement affectif, de repli émotionnel et de troubles de la mémoire chez des sujets sains. Pour cette raison, presque tous les protocoles cliniques et de recherche ont utilisé la présence de symptômes psychotiques comme critère d’exclusion pour le traitement par la kétamine. Cependant, différentes sources de preuves ont suggéré que les manifestations psychotiques associées à la kétamine sont transitoires et cliniquement non significatives. Bien que la kétamine ait des effets perceptifs importants, ils sont transitoires et surviennent généralement à des doses plus élevées que celles nécessaires au traitement de la dépression. De plus, les résultats de la présente étude sont conformes aux études précédentes rapportant une rémission des symptômes dépressifs et psychotiques après traitement de patients souffrant de dépression et de psychose aiguë  ou d’antécédents de psychose. De plus, des études portant sur des patients atteints de schizophrénie ont démontré un schéma dose-réponse similaire de manifestations psychotomimétiques après l’administration de kétamine à faible dose. Ils ont notamment connu une légère augmentation de courte durée des symptômes psychotiques, mais cela n’a eu aucun impact sur l’issue à long terme de ces patients atteints de psychose. Comme suggéré précédemment, l’inclusion de patients souffrant de dépression psychotique dans les essais cliniques portant sur l’efficacité de la kétamine / eskétamine doit être encouragée.

 

 

Effect of intranasal esketamine on cognitive functioning in healthy participants: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.

Morrison RL, Fedgchin M, Singh J, Van Gerven J, Zuiker R, Lim KS, van der Ark P, Wajs E, Xi L, Zannikos P, Drevets WC.

Psychopharmacology (Berl). 2018 Apr;235(4):1107-1119. doi: 10.1007/s00213-018-4828-5. Epub 2018 Feb 1.

CONTEXTE:
L’effet de l’esketamine intranasale sur le fonctionnement cognitif chez des participants sains est évalué dans cette étude.
MÉTHODES:
Vingt-quatre participants (19-49 ans) ont été randomisés pour l’une des deux séquences de traitement dans lesquelles soit 84 mg d’esketamine ou un placebo ont été administrés par voie intranasale dans un plan croisé en double aveugle à deux périodes. Les mesures principales comprenaient cinq tests de batterie de test informatisée Cogstate® évalués à 1 h de prédose et à 40 min, 2, 4 et 6 h de postdose. Les mesures secondaires comprenaient l’échelle d’effort mental, l’échelle de somnolence de Karolinska (KSS) et la sécurité.
RÉSULTATS:
L’esketamine a été associée à une altération significative des performances cognitives à 40 minutes après l’administration des cinq tests Cogstate® (détection p = 0,0011, identification p = 0,0006, apprentissage sur une carte p = 0,0040, One Back p = 0,0017 et test d’apprentissage Groton Maze p < 0,0001) versus placebo. En revanche, les performances de ces tests ne différaient pas significativement entre l’esketamine et le placebo 2, 4 ou 6 heures après l’administration. Les critères de jugement secondaires ont indiqué une augmentation transitoire significative par rapport à la ligne de base sous esketamine versus placebo à 40 min postdose sur l’échelle d’effort mental et à 40 min et 2 h postdose sur KSS (p <0,0001 pour les deux); cependant, aucune différence significative n’a été observée sur ces résultats entre l’esketamine et le placebo à des moments ultérieurs. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des étourdissements (67%), des nausées (37,5%), des troubles de l’attention (29,2%) et de la fatigue (29,2%); la majorité a été jugée de gravité légère.
CONCLUSIONS:
L’esketamine a été associée à une baisse des performances cognitives, et un effort plus important a été nécessaire pour terminer la batterie de test par rapport au placebo à 40 min après la dose, qui est revenue à des niveaux comparables au placebo 2 heures après la dose.

 

 

MECHERI G.

MINISTERE DE LA SANTÉ.

PROGRAMME NATIONAL D’INNOVATION THÉRAPEUTIQUE INNOVARC (Sept 24, 2013)

MULTICENTRE RANDOMIZED DOUBLE-BLIND CLINICAL TRIAL EVALUATING THE EFFICACY AND SAFETY OVER ONE YEAR OF REPEATED ADMINISTRATION OF KETAMINE FOR SEVERE TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION.

KETDEEP TRIAL.

In the KETDEEP two parallel-group trial, it was decided to evaluate the efficacy of ketamine versus an active placebo (midazolam), rather than:

- evaluate, in a two-arm trial, the efficacy of the ketamine-midazolam combination versus midazolam alone,

- or evaluate, in a three-arm trial, the efficacy of the ketamine-midazolam combination versus ketamine alone or versus midazolam alone.

This approach appears to be scientifically justified on the basis of the following arguments:

The choice of midazolam at the dosage of 0.045 mg/kg as comparator (active placebo) in the KETDEEP trial is based on the similarity of its anaesthetic induction effects with those of ketamine; furthermore, as midazolam is devoid of any antidepressant effects at this dosage, its use as active placebo in this trial appears to be fully justified. No trial comparing ketamine + midazolam versus midazolam alone has been conducted in psychiatry, and the only trials evaluating ketamine versus active placebo in treatment-resistant depression were two-arm trials of ketamine versus midazolam (Murrough et al., 2013).

The systematic use (in all patients) of midazolam as maintenance treatment for severe treatment-resistant depression is not at all justified on the basis of available data of the literature, particularly the results of clinical trials evaluating midazolam in this indication. Consequently, there is no need (particularly ethical), at the present time, to evaluate ketamine on top of midazolam in this indication, i.e. to conduct a two-arm trial comparing the [K+M] combination versus [(K placebo)+M]).

Although no pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction has been identified in the literature, the choice of doses of ketamine and midazolam in a trial comparing (K+M) versus M could have been difficult in the (K+M) arm due to the uncertainty concerning the sedative effect expected in clinical practice. The respective doses of K and M in the (K+M) arm would probably have been decreased empirically, which would have made interpretation of the results more difficult.

Conduct of a three-arm trial ( [K+M], K, M) would have allowed global comparison of these three treatment strategies in terms of antidepressant effect only, independently of any other pharmacological effect, the exact role of which among the various potential mechanisms of action would not be able to be determined at the end of the trial. Furthermore, a three-arm trial would have been less feasible (i.e. increased costs, recruitment of a greater number of patients, need for an appropriate correction of the alpha risk in the statistical plan due to the multiple comparisons or need to use a stepwise test procedure).

 

 

IBRAHIM L., DIAZGRANADOS N., FRANCO-CHAVES J., BRUTSCHE N., HENTER I.D., KRONSTEIN P., MOADDEL R., WAINER I., LUCKENBAUGH D.A., MANJI H.K., ZARATE C. Jr

NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, 2012, 1-8.

Evolution de l’amélioration des symptômes dépressifs après une seule perfusion intraveineuse de kétamine versus adjonction de riluzole : résultats d’une étude contrôlée en double aveugle sur 4 semaines.

La kétamine est un antagoniste NDMA qui induit des effets antidépresseurs rapides chez des patients résistants aux antidépresseurs conventionnels ; ces effets peuvent durer une semaine. Cependant l’évaluation sur de plus longues durées restait à préciser. La riluzole est un modulateur glutamatergique présentant des effets antidépresseurs rapides avec augmentation de la synaptogénèse. Cette étude a déterminé l’évolution temporelle sur 4 semaines de l’effet antidépresseur rapide d’une seule perfusion intraveineuse de la kétamine. 4 à 6 heures après cette perfusion les patients recevaient en double aveugle, soit de la rilozole, soit du placebo pendant 4 semaines. Les symptômes dépressifs étaient côtés quotidiennement. Il n’a pas été observé de différence significative entre les groupes riluzole et placebo. La riluzole n’ajoute rien à l’effet de la kétamine seule. 27 % des patients ont gardé le bénéfice de la perfusion unique de kétamine pendant 4 semaines ; la durée moyenne de ce bénéfice était de 13 jours.

 

 

IBRAHIM L., DIAZGRANADOS N., LUCKENBAUGH D.A., MACHADO-VIERA R., BAUMANN J., MALLINGER A.G., ZARATE C. Jr

Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 2011, doi:10.106/j.pnpbp.2011.03.019

Amélioration rapide des symptômes dépressifs avec un antagoniste NMDA dans les dépressions sévères résistantes à la sismothérapie

La kétamine améliore rapidement les symptômes dépressifs chez des patients résistants aux traitements antidépresseurs conventionnels. Cependant il restait indéterminé l’effet de la kétamine chez des patients résistants de surcroît à la sismothérapie.

L’étude a comparé l’administration d’une perfusion intraveineuse unique d’une faible dose de kétamine chez deux groupes de patients sévèrement déprimés : un groupe de patients résistants aux antidépresseurs conventionnels et n’ayant pas reçu de sismothérapie et un autre groupe de patients résistants aux antidépresseurs conventionnels et résistants aussi à la sismothérapie.

Les résultats montrent que la kétamine est efficace rapidement chez les patients dépressifs résistants à la fois aux antidépresseurs conventionnels et à la sismothérapie.

 

 

ZARATE C. Jr, BRUTSCHE N., LAJE G., LUCKENBAUGH D.A., VATTEM VENKATA S.L., RAMAMOORTHY A., MOADDEL R., WAINER I.W.

BIOLOGICAL  PSYCHIATRY, 2012

Relations entre les taux plasmatiques des métabolites de la Kétamine et les réponses, les diagnostics et les effets collatéraux dans les troubles de l’humeur

Après une perfusion intraveineuse de 40 minutes (0,5 mg/kg), les échantillons plasmatiques sont prélevés successivement à 40, 80, 110, 230 et 1440 mn chez 45 patients souffrant dépression sévère unipolaire (MDD) et 22 de dépression bipolaire (BD). Les métabolites de la kétamine mesurées sont la norkétamine (NK), la dehydronorkétamine (DHNK), les 6 hydroxynorkétamines (HNK) et l’hydroxykétamine (HK). Les concentrations plasmatiques sont analysées par catégories diagnostiques et corrélées avec des sous-catégories symptomatiques (dépression, psychose, dissociation). Les relations entre le polymorphisme génétique du cytochrome P450 et respectivement, les taux plasmatiques de métabolites, les réponses cliniques et la catégorie diagnostique ont aussi été examinés.

La kétamine, NK, 4 des 6 DHNK, HNK et HK étaient détectables durant les 230 premières minutes suivant le début de la perfusion. Les patients avec BD avaient des taux plus élevés de DHNK, (2S,6S ; 2R,6R)-HNK, (2S,6R ;2R,6S)-HNK et (2S,5S ;2R,5R)-HNK. Les patients avec MDD avaient en revanche des taux supérieurs de (2S,6S ;2R,6R)-HK. Des taux élevés de (2S,5S ;2R,5R)-HNK étaient corrélés à l’absence d’efficacité de la kétamine chez les patients BD. Les DHNK, HNK4c et HNK4f étaient, à 40 minutes après le début de la perfusion, inversement proportionnels à la fréquence des sous-catégories symptomatiques de la psychose et de la dissociation. Aucune association n’a été observé entre le polymorphisme génétique de cytochrome P450 et respectivement les taux plasmatiques de métabolites, les réponses cliniques et la catégorie diagnostique.

La concentration de (2S,5S ;2R,5R)-HNK s’élève chez les patients BD, non-répondeurs à la kétamine. Certains dérivés hydroxylés de la kétamine accompagnent les manifestations psychotiques ou dissociatives. Il est ainsi possible de discerner des sous-groupes diagnostiques par le profil des métabolites plasmatiques de la kétamine.

 

 

AUTRY A.E., ADACHI M., NOSYREVA E., NA E. S., LOS M. F., CHENG P.F., KAVALALI E.T., MONTEGGIA L.M.

NATURE, 2011, 475, 91-95.

Le blocage des récepteurs NMDA au repos déclenche des effets antidépresseurs rapides.

Les études cliniques démontrent qu’une seule administration d’une faible dose de ketamine, un antagoniste inonotropique des récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate (NMDAR), produit des effets antidépressseurs chez des patients souffrant de dépression sévère, même si les mécanismes sous-jacents à cet effet restent peu connus. Les patients souffrant de dépression sévère voient leurs symptômes soulagés en moins de 2 heures après une perfusion intra-veineuse d’une faible dose  de kétamine (l’effet persistant 15 jours) contrairement aux antidépresseurs conventionnels qui demandent plusieurs semaines de latence. Ce délai de latence est un inconvénient majeur des antidépresseurs conventionnels et ainsi des antidépresseurs d’action rapide et durable, prévenant le risque suicidaire pendant la période de latence, seraient un progrès notable. La kétamine présente le profil de ces nouveaux antidépresseurs non-conventionnels. Ici des études pré-cliniques sur la souris montrent que la kétamine agit sur la synthèse rapide d’un facteur de neuroplasticité cérébrale (BDNF) ; de plus la kétamine désactive la CalmodulineKinase III, ce qui favorise la translation de la BNDF et donc la neuroplasticité cérébrale.

 

 

VOLLENWEIDER F.X., KOMETER M.

NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE, 2010, 11, 642-651.

Neurobiologie des psychédéliques : implications pour le traitement futur des troubles de l’humeur.

Après une interruption de presque 40 ans des recherches sur les psychédéliques, de récentes découvertes neurobiologiques ont amené à l’émergence d’un intérêt nouveau pour leurs applications en psychiatrie. Des travaux comportementaux et en neuroimagerie cérébrale montrent que les psychédéliques modulent des circuits neuronaux impliqués dans les troubles de l’humeur et peuvent réduire les symptômes de ces maladies. Ces découvertes pointent le rôle crucial de la neuroplasticité glutamatergique dans les mécanismes d’action des psychédéliques ayant des effets antidépresseurs rapides et prolongés.

 

 

LI N., LEE B., LIU R.J., BANASR M., DWYER J.M., IWATA M., LI X.Y., AGHAJANIAN G., DUMAN R.S.

SCIENCE, 2010, 329, 959-964

La formation de synapse m-TOR dépendante sous-tend l’effet antidépresseur rapide des antagonistes NMDA.

L’effet antidépresseur rapide après une administration de kétamine, chez des patients résistants aux traitements conventionnels, suggère une nouvelle approche pour traiter les troubles de l’humeur sans les semaines ou les mois requis par les traitements conventionnels. Cependant, les mécanismes sous-tendant l’action de la kétamine (un antagoniste des récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA)) ne sont pas identifiés. Il a été observé que la kétamine active rapidement la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR), conduisant à une augmentation des protéines de signalisation synaptique, une augmentation du nombre et de la fonction des bourgeonnements synaptiques dans le cortex pré-frontal des rats. De plus, le blocage de la mTOR bloque complètement la synaptogénèse et l’effet antidépresseur rapide de la kétamine dans les modèles animaux de dépresssion. Les résultats démontrent que les effets de la kétamine sont à l’opposé des déficits synaptiques observés dans le stress chronique.

 

 

MECHERI G.

COLLOQUE COGNI-PSY DE LA SALPETRIERE (DEC 9, 2010)

LA KÉTAMINE : PERSPECTIVES PSYCHIATRIQUES.

La kétamine favorise une activité neuronale saine dans le cerveau. Il est désormais temps de poursuivre les études vers un usage médical et notamment dans le traitement de la dépression majeure résistante aux traitements conventionnels et la prise en charge du risque suicidaire. Il s’agit aussi de rester attentif à la fois aux progrès scientifiques et à l’humanisation des soins (Mecheri et coll., 2008). En France, le lancement d’une étude pilote, concernant le traitement de patients dépressifs résistant aux traitements antidépresseurs conventionnels, serait d’un grand intérêt clinique et thérapeutique.